小G蛋白Ran对于RNA和蛋白质通过核孔复合体的转运至关重要。MOG1基因编码Ran蛋白的鸟嘌呤核苷酸释放因子,刺激Ran蛋白释放三磷酸鸟苷,调控RNA和蛋白质通过核孔复合体,进行核质转运。MOG1还能够直接和SCN5A基因编码的心脏钠离子通道蛋白Nav1.5结合,促进Nav1.5从内质网膜向细胞膜的输出,提高心脏钠电流密度。MOG1蛋白的进化保守性提示其可能具有重要作用,但是目前关于它在体内的生理学功能还未完全研究清楚,比如mog1基因在动物体内缺失之后会导致什么表型?mog1基因的缺失是否会干扰或者损坏正常的生理功能?因此,本研究对斑马鱼mog1基因敲除突变体进行了系统的表型和机制研究,以揭示其生理功能。首先,超声心动图检测、组织切片分析、基因表达分析、药物诱导、整体原位杂交以及心电图监测等实验表明,mog1基因敲除突变体出现明显的心包水肿、心室壁增厚、射血分数降低、心脏节律异常等心肌肥厚相关表型,具体包括:胚胎阶段,与野生型斑马鱼相比,mog1基因敲除突变体表现出心包水肿的表型,且心肌肥厚和心力衰竭标志基因心房钠尿肽nppa的m RNA表达量在mog1基因敲除突变体心脏中显著上调;成鱼阶段,超声心动图检测结果表明mog1基因敲除突变体心脏的射血分数显著降低,苏木精伊红染色显示突变体心脏的室壁厚度显著增加,突变体的心脏重量和体重比明显大于野生型斑马鱼,并且,经异丙肾上腺素诱导,mog1基因敲除突变体与野生型斑马鱼相比,心肌肥厚的表型更为严重,本研究还发现成鱼阶段mog1基因敲除突变体的心率降低,QRS期和QTc间期延长。上述结果提示mog1调控心肌肥厚的表型。其次,为进一步研究mog1基因缺失后导致斑马鱼出现心肌肥厚的详细分子机制,本研究对mog1基因敲除突变体成鱼心脏进行了转录组测序和基因差异表达分析。通过转录组数据分析表明tbx5、cryab和hspb2是mog1基因纯合突变体心脏中差异表达的基因。进一步研究发现,tbx5与cryab和hspb2的启动子结合并影响cryab和hspb2的表达,并且在mog1基因敲除突变体中过表达tbx5、cryab和hspb2能够回补突变体中心包水肿的表型。上述结果表明,mog1基因敲除突变体通过下调tbx5的表达,导致cryab和hspb2的表达量下调,从而导致心肌肥厚。本研究还通过KEGG信号通路也发现mog1可以参与肥厚性型心肌病,扩张型心肌病和心肌收缩这些心脏相关功能。此外,本研究从成年斑马鱼心脏中分离了成年斑马鱼的心室肌细胞,使用膜片钳技术检测了心室肌细胞的钠电流密度。实验结果表明mog1基因敲除突变体的心脏钠电流密度与野生型斑马鱼相比无显著差异。荧光定量PCR结果表明,由于mog1基因敲除突变体的心脏中,促进Nav1.5蛋白上膜的其他基因actn2a、ank3a、calm3a和dlg1的m RNA水平显著增加,从而导致了突变体心脏钠电流密度与野生型没有显著性差异。最后,本研究还发现mog1基因敲除导致突变体心脏发育异常,主要包括心脏成环异常和心脏瓣膜发育异常。进一步分析表明心脏早期发育的相关转录因子nkx2.5,gata4和hand2的表达减少,是导致心脏形态发生和发育异常的原因。综上所述,本研究利用mog1基因敲除斑马鱼模型,在体内水平研究了mog1基因的生理学功能。首次发现mog1基因敲除后导致心肌肥厚的表型,并且揭示了mog1基因敲除后导致心肌肥厚的详细分子机制。本研究初步明确了mog1基因在心肌肥厚,心脏的形态发生和发育,心脏节律的维持中的关键调控作用,提示mog1未来可能可以作为一个有效的基因治疗靶标,来治疗心律失常、心脏重构、心力衰竭等心脏疾病,从而提升上述心脏疾病的防治与治疗水平。