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肿瘤多药耐药(multidrugresistance，MDR)是指肿瘤细胞对1种抗肿瘤药物出现耐药性的同时，对其他结构，作用机制不同的抗肿瘤药物也有耐药性。肿瘤多药耐药广泛存在于肺癌，乳腺癌等肿瘤的治疗中，是肿瘤治疗的主要挑战之一。基于纳米技术的药物输送系统可以将抗肿瘤药物靶向输送到肿瘤部位，从而提高肿瘤细胞对药物的敏感性，为逆转肿瘤多药耐药提供了有效的策略。本文选择临床上广泛应用于多种恶性肿瘤的治疗，但存在严重耐药性的替尼泊苷作为模型药物，并加入阳离子化合物十八胺构建了线粒体靶向的替尼泊苷自组装纳米乳(teniposideloadedself-assemblednanoemulsionbasedonoctadecylamine，ODA-TSN)用来降低替尼泊苷在MCF-7/ADR耐药细胞中的耐药性。
研究内容主要包括替尼泊苷体内外分析方法的建立，ODA-TSN的制备与理化特性表征，ODA-TSN对MCF-7/ADR的细胞毒性与机理研究，ODA-TSN的体内药动学研究以及在MCF-7/ADR耐药荷瘤裸小鼠模型的组织分布和药效评价等。
本文采用自组装技术制备了ODA-TSN，以包封率为评价指标，采用正交设计考察了替尼泊苷与中链油之比，HS-15与TPGS质量比，成膜时旋转轴与圆底烧瓶的倾斜角度，水化温度四个因素对包封率的影响，用MTT法考察ODA用量对细胞毒性的影响，从而对ODA-TSN的处方组成和制备工艺进行了优化。随后对优化处方的粒径分布、Zeta电位、外观形态、载药量、包封率、药物分散状态和药物释放特性等理化特性进行表征。结果表明ODA-TSN为圆形或椭圆形的纳米粒，平均粒径为31.59±3.43nm，分布均匀，zeta电位为8.38±3.34mv，包封率为99.25±0.21％，X射线衍射结果表明替尼泊苷主要以无定形或分子状态分散在纳米载体中，体外释放显示在释放的前8小时内，ODA-TSN随着酸度的提高，释放量有所增加。
在敏感细胞MCF-7和耐药细胞MCF-7/ADR中的细胞毒性研究表明在敏感细胞MCF-7中，ODA-TSN和不含十八胺的替尼泊苷自组装纳米乳(teniposideloadedself-assemblednanoemulsion，TSN)的抗肿瘤活性无显著性差异，但是显著高于替尼泊苷对照溶液(TS);而在耐药细胞MCF-7/ADR中，ODA-TSN的细胞毒性显著大于TSN和TS，其IC50值为IC50为3.69μg/mL，与替尼泊苷在敏感细胞MCF-7中的IC50数值相当，而且其耐药指数仅为1.52，显著低于TS组(11.03)和TSN组(10.73)，说明ODA-TSN可以有效逆转替尼泊苷在MCF-7/ADR中的耐药性。作用机理研究表明ODA-TSN可显著降低耐药细胞表明P-gp外排蛋白的表达，使细胞阻滞在G2期有利于抗肿瘤作用的发挥，并且可靶向分布到线粒体部位，显著降低线粒体膜电位和诱导肿瘤耐药细胞的细胞凋亡，从而显著降低替尼泊苷在MCF-7/ADR中的耐药性。
通过大鼠体内药动学实验发现ODA-TSN中替尼泊苷的血药浓度相比市售制剂显著提高，其药物浓度-时间曲线下面积(AUC)是市售制剂的16.79倍。
最后，建立了荷MCF-7/ADR裸小鼠模型用来考察ODA-TSN在荷瘤鼠体内的组织分布和药效学研究。组织分布的研究表明ODA-TSN可以蓄积在肿瘤组织并且深入肿瘤内部，药效学研究表明ODA-TSN组相对瘤体积最小，肿瘤抑制率最大，ODA-TSN组的肿瘤抑制率达到76.48±8.27％，显著高于TS组（42.63±11.40％）和TSN组(57.97±3.91％)，另外各组荷瘤鼠体重无明显差异，且与首次给药时体重无明显差异，这说明ODA-TSN具有较好的生物相容性。
因此，ODA-TSN能够有效逆转MCF-7/ADR的多药耐药，为降低肿瘤多药耐药提供了有效的策略。