主要不良心血管事件是一个由多种不良心血管事件组成的复合终点,包括心血管死亡、心肌梗死、卒中和重复血运重建,是急性冠脉综合征患者和经皮冠状动脉介入治疗手术患者在术后出现的比较严重的不良预后事件,严重影响了患者的生存率和生活质量。联合氯吡格雷以及阿司匹林的双重抗血小板治疗方法作为术后患者的标准治疗程序,可显著降低患者发生主要不良心血管事件的风险。然而,不同患者间对双重抗血小板治疗的药效学反应有很大差异。虽然少数研究报道了几种基因型对主要不良心血管事件的影响,但这些基因型仅可以解释表型变异的一小部分,而且证据并不充分。因此,通过大规模测序数据来鉴定与主要不良心血管事件发生显著相关的新的基因及其多态性并探索其致病机理显得尤为重要。本研究募集了1961个急性冠脉综合征并进行了经皮冠状动脉介入治疗手术的患者,所有的患者均被安排接受长达12个月的双重抗血小板治疗,而且进行了为期18个月的后续随访。本研究对这1961个患者进行了两阶段的高深度测序:第一阶段为发现队列研究,包括168个急性冠脉综合征患者（51例发生主要不良心血管事件的病例组和117例对照组）,进行了高深度的全外显子测序（平均测序深度210×）并严格质控后得到127834个高质量SNPs,关联分析鉴定了6268个SNPs和408个基因与主要不良心血管事件的发生有关（P<0.05）;第二阶段为验证队列研究,包括1703个急性冠脉综合征患者（123例发生主要不良心血管事件的病例组和1580例对照组）,使用发现队列中鉴定的6M候选基因集来设计目标区域,然后进行了高深度的靶向目标区域测序（平均测序深度93×）并进行严格质控后得到28316个高质量SNPs,鉴定出3325个SNPs与主要不良心血管事件的发生有关（P<0.05）。比较发现队列和验证队列,共有177个SNPs是可验证的,这177个SNPs在发现队列和验证队列中均与主要不良心血管事件发生相关,P值在两个队列中均小于0.05。最后,合并两个队列进行合并队列关联分析,多重检验校正后,最终确认与主要不良心血管事件发生显著相关的基因多态性位点,研究结果如下:1.发现并确认了6个新的与主要不良心血管事件发生显著相关的基因多态性位点(P<10^-6)。其中,位于MYOM2基因外显子区的rs17064642位点显著增加了病人发生主要不良心血管事件的风险(风险比[HR]为2.76;P=2.95×10^-9),并达到了全基因组的显著水平。2.除了MYOM2基因,还鉴定到5个基因多态性位点与主要不良心血管事件发生显著相关,包括KRTAP10-4基因（rs201441480位点）、WDR24基因（rs11640115位点）、ECHS1基因（rs140410716位点）、AGAP3基因（rs75750968位点）和NECAB1基因（rs74569896位点）。有趣的是,MYOM2和ECHS1这两个基因在动物模型和与主要不良心血管事件相关表型的患者中均出现了基因表达下调。3.证实了年龄、高血压和肌酐酸三个临床表型因素与主要不良心血管事件的发生有显著关联。此外,当放宽P值阈值时,本研究进一步鉴定了27个潜在的基因多态性位点和主要不良心血管事件相关(P<10^-4),进一步补充了影响主要不良心血管事件发生的候选基因集,以便在更多的样本或更大的人群中进行进一步验证。4.更重要的是,本研究结合临床表型因素和鉴定的27个显著的基因多态性位点开发了第一个用于预测主要不良心血管事件的性能优良的分类器,并取得了较高的预测准确率（准确率为0.809）。总之,本研究通过对急性冠脉综合征患者进行大规模的基因组测序,不仅鉴定了与主要不良心血管事件相关的致病基因,也为后续的功能基因组学研究,如转录组学,蛋白质组学和代谢组学等研究提供坚实的数据基础,此外,本研究构建的用于预测主要不良心血管事件发生的分类器也可帮助临床医师对急性冠脉综合征患者的治疗效果做出预测并进行及时干预。