目的:槟榔嚼块(Betel quid,BQ)是仅次于烟草、酒精和咖啡因的世界上第四种被广泛使用的嗜好品,全世界约有6亿人嚼食BQ。槟榔碱是槟榔所含的主要生物碱,拥有众多药理活性,如驱虫灭螺活性、抗炎抗氧化活性、抗粥样动脉硬化活性、降血糖活性等,另外,槟榔碱也可导致口腔粘膜下纤维化、肝肾毒性、生殖毒性等。肝脏CYP2E1过表达或者是活性异常升高,被认为是导致肝脏活性氧自由基(Reactive Oxygen Species,ROS)增生的重要原因。由ROS导致的氧化应激被认为是许多肝病常见的病理和生理机制。另外,肝肾转运体表达或活性的改变,不仅与某些疾病的发生发展有关,还会影响临床药物的体内药动学、药效或毒性。本文旨在研究槟榔碱体内对大鼠肝脏CYP2E1以及肝肾转运体表达的影响,以期为槟榔嗜好者的临床安全、合理用药提供实验参考。方法:24只雄性Wistar大鼠随机平均分为4组并连续编号,1-3号组大鼠分别灌胃低、中、高剂量(4、20和100 mg/kg/d)氢溴酸槟榔碱溶液,4号组为溶媒组,灌胃等体积的生理盐水。给药7天后颈椎脱臼处死大鼠,分别运用荧光定量PCR、Western blotting及LC-MS/MS技术检测肝脏CYP2E1 m RNA和蛋白表达量以及CYP2E1酶活性。另外,24只雄性Wistar大鼠随机平均分为4组并连续编号,1-3号组大鼠分别灌胃低、中、高剂量(0.8、4和20 mg/kg/d)氢溴酸槟榔碱溶液,组4为溶媒组,灌胃等体积的生理盐水。给药21天后颈椎脱臼处死大鼠,应用荧光定量PCR技术检测肝、肾组织中13种重要转运体(Oct1、Oct2、Oat2、Octn1、Octn2、Oatp1a1、Oatp1a4、Oatp2b1、Mrp2、Mrp4、Mrp5、Bcrp、Mdr1a)mRNA的相对表达量。结果:(1)大鼠连续灌胃氢溴酸槟榔碱7天,对肝脏CYP2E1 m RNA的表达没有明显影响,对肝脏CYP2E1的蛋白表达具有剂量依赖性诱导作用,然而对肝脏CYP2E1活性的诱导作用却随剂量增加而减弱。(2)大鼠连续灌胃氢溴酸槟榔碱21天,低剂量时显著抑制了肝脏Octn2、Mrp2和Mdr1a的m RNA表达,但显著诱导了肾脏Mrp5的m RNA表达;高剂量时显著抑制了肝脏Oct2、Oat2、Octn2、Oatp1a1、Oatp1a4、Oatp2b1、Mrp2和Mdr1a以及肾脏Mrp2、Bcrp、Mdr1a的m RNA表达水平,但显著上调了肾脏Octn2、Oatp1a1、Oatp1a4及Mrp5的m RNA表达量,且对上述转运体m RNA表达的影响有一定剂量依赖性。结论:(1)氢溴酸槟榔碱对大鼠肝脏CYP2E1的调控主要是通过提高m RNA的翻译效率或者增强蛋白的稳定性或者通过翻译后修饰实现的,并不涉及基因的转录激活。鉴于外源物对大鼠和人肝脏CYP2E1的调控机制基本一致,本研究提示槟榔咀嚼嗜好者在接受CYP2E1底物药物治疗时,存在较高的代谢相互作用风险,用药时需更加注意。(2)肝肾转运体表达与功能的异常改变是引起药物相互作用的重要原因。长期低剂量摄取氢溴酸槟榔碱更接近槟榔嗜好者的日常摄取量。本研究发现低剂量氢溴酸槟榔碱抑制了肝脏Octn2、Mrp2和Mdr1a m RNA的表达,诱导了肾脏Mrp5 m RNA的表达,提示对槟榔嗜好者的临床用药应给予更多关注,以免发生不良药物相互作用,引起严重后果。