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天然活性物质是创新药物研发的巨大宝库。在人类与疾病抗争的历史长河中,天然活性物质扮演着关键角色,雷公藤甲素是提取自植物雷公藤的三环氧二萜型活性成分,抗肿瘤活性广谱且高效,能抑制大多数肿瘤细胞的生长并促进其凋亡,其抗癌活性甚至强于顺铂和阿霉素等一线抗癌药。但药物学家对雷公藤甲素的开发止于临床阶段,其原因一方面是雷公藤甲素常伴有严重且多方面的不良反应,另一方面类药性差也严重限制了其在治疗癌症方面的临床应用,其类药性不良主要表现为在体内过快的被清除而导致的体内的暴露时间不足,需要加大剂量或频繁给药,进而加重病患及其家人的负担。本次研究旨在以传统中药活性成分雷公藤甲素为先导化合物,在计算机辅助药物筛选的基础上,对其结构进行化学修饰,并利用细胞学实验和体外酶动力学实验评价这些衍生物的抗肿瘤活性以及代谢稳定性。为设计代谢稳定性更高的药物提供思路。实验内容包括以下四部分:1.衍生物化学合成:以雷公藤甲素为原料,引入环状基团来增大其代谢位点空间位阻并通过计算机筛选,合成出类药性优良的雷公藤甲素衍生物。2.衍生物的结构鉴定:通过识别新合成的雷公藤甲素衍生物核磁氢谱、碳谱(1HNMR、13CNMR)进而进行结构鉴。3.合成衍生物对癌细胞增殖抑制研究:培养LNCa P、SW-480、KAT-10、A549细胞,以不同浓度药物分别作用24 h、48 h及72 h后,检测细胞存活,并求得各衍生物IC5 0。4.衍生物体外代谢稳定性研究:将新合成的雷公藤甲素衍生物作为底物,同时启动CYP酶系和UGT酶系介导的一相二相代谢。测定各衍生物体外半衰期,并计算肝清除率。总结,实验过程中得到雷公藤甲素衍生物TP1-3,应用核磁共振氢谱、碳谱技术对其结构进行表征。从体外抗癌细胞学实验中得出,衍生物TP2对LNCaP、SW-480、KAT-10、A549细胞均有抑制其生长的能力,且抗肿瘤活性较强;而TP1未表现出对肿瘤细胞有抑制能力;TP3可以有效的抑制LNCa P、A549,但其效果要低于TP2。衍生物TP1和TP2代谢稳定性相比于雷公藤甲素原药有了显著的提升,半衰期得到延长,说明本次结构修饰对雷公藤甲素代谢稳定性有着显著效果。