研究背景心血管疾病是造成全球人口死亡的主要原因,具有高患病率、高致残率和高死亡率的特点。心血管疾病给全球带来了巨大的健康和经济负担,因此预防心血管疾病是全球一项重要的公共卫生问题。心血管疾病与多种危险因素相关,血脂异常尤其是低密度脂蛋白胆固醇升高是心血管疾病重要的危险因素之一。应用他汀类药物降低胆固醇水平并使之达到相应目标值以下目前被视为心血管疾病预防的核心策略。但是一些心血管疾病高危人群不能耐受他汀类药物治疗或使用最大推荐剂量的他汀类药物仍无法达到治疗目标。因此,这部分人群应用非他汀类药物替代或使用较低强度的他汀与非他汀类药物联合治疗是可能的治疗选择。依折麦布是一种非他汀类调脂药物,是目前唯一一个批准用于临床的选择性胆固醇吸收抑制剂,能有效地降低低密度脂蛋白胆固醇,且安全性和耐受性良好。然而,依折麦布能否降低心血管事件的发生率尚不明确,临床研究结果关于其降低心血管事件的长期有效性和安全性存在争议。因此,有必要对其预防心血管疾病和死亡率的有效性和安全性进行全面评估。研究目的采用Cochrane系统评价方法评价依折麦布预防心血管疾病和全因死亡事件的有效性和安全性。检索方法计算检索Cochrane对照试验中心数据库(CENTRAL)、MEDLINE、Embase和Web of Science等电子数据库,检索时限均从建库至2018年6月27日;于2018年7月11日检索了美国临床试验注册库(ClinicalTrials.gov)和WHO国际临床试验注册平台(ICTRP)两个临床试验注册平台。此外,手工查阅原始研究和系统综述的参考文献以获取额外的研究和数据。检索没有语言限制。纳入排除标准纳入标准:依折麦布对比安慰剂,或依折麦布联合其他调脂药物对比单用其他调脂药物的随机对照试验,研究对象为成人患者,随访期至少为12个月。排除标准:整群随机对照试验、随机交叉试验及观察性试验。数据收集与分析两名研究者独立筛选和纳入研究、提取数据和评估偏倚风险,通过讨论解决任何分歧或咨询第三人协助判断。通过联系临床试验研究者尽可能获得额外信息及缺失的数据。根据Cochrane干预措施的系统评价手册,使用RevMan5.3软件数据统计分析。对于二分类变量数据,选择风险比(RR)为效应量,对于数值变量数据,选择均数差(MD)为效应量,各效应量均给出其点估计值和95%CI。通过卡方检验和I~2评价纳入研究地异质性,根据临床特征开展亚组分析探索异质性来源。开展敏感性分析,探索研究结果的稳定性。采用推荐等级的评估、制定与评价(GRADE)方法对证据进行质量评价和分级。结果本研究共纳入26项随机对照试验,涉及23,499例受试者。所有纳入的研究均为“依折麦布联合其他调脂药物”对比“其他调脂药物单用或加安慰剂”。本研究结果主要受一项大型试验(IMPROVE‐IT)的影响,在不同的Meta分析中,该试验的权重范围为41.5%~98.4%。中等质量的证据表明,与单用他汀相比,他汀联合依折麦布可能降低主要心血管不良事件的风险(RR 0.94,95%CI 0.90~0.98;绝对风险从284/1000降至267/1000,95%CI 256~278;纳入10项研究,21,727例受试者),根据基线是否伴有动脉粥样硬化性心脏病和试验随访时间长短(≥2年vs.<2年)的亚组分析未发现亚组差异,敏感性分析结果无明显改变。高质量的证据表明,与单用他汀或非诺贝特相比,在他汀或非诺贝特基础上联用依折麦布对全因死亡率几乎没有影响(RR 0.98,95%CI 0.91~1.05;纳入8项研究,21,222例受试者),根据基线是否伴有动脉粥样硬化性心脏病和试验随访时间长短(≥2年vs.<2年)的亚组分析未发现亚组差异,敏感性分析结果无明显改变。中等质量的证据表明,与单用他汀相比,他汀联合依折麦布可能降低非致死性心肌梗死(RR 0.88,95%CI 0.81~0.95;绝对风险从105/1000降至92/1000,95%CI85~100;纳入6项研究,21,145例受试者)和非致死性卒中的风险(RR 0.83,95%CI0.71~0.97;风险从32/1000降低至27/1000,95%CI 23~31;纳入6项研究,21,205例受试者),敏感性分析结果无明显改变。中等质量的证据表明,与单用他汀或非诺贝特相比,在他汀或非诺贝特基础上联用依折麦布对心血管死亡率几乎没有影响(RR 1.00,95%CI 0.891~1.12;纳入6项研究,19,457例受试者),敏感性分析结果无明显改变。与单用他汀相比,依折麦布联合他汀可能减少冠状动脉血运重建的需要(RR 0.94,95%CI 0.89~0.99;风险从196/1000降至184/1000,95%CI 175~194;纳入7项研究,21,323例受试者),但只纳入低偏倚风险研究的敏感性分析发现两组冠脉血运重建率没有显著差异。在血脂方面,在他汀或非诺贝特基础上加用依折麦布可进一步降低低密度脂蛋白胆固醇[MD-16.79 mg/dl,95%CI(-17.36,-16.23);纳入21项研究,17,854例受试者]、总胆固醇[MD-19.70 mg/dl,95%CI(-20.48,-18.92);纳入18项研究,16,330例受试者]和甘油三酯[MD-27.58,95%CI(-33.67,-21.49);纳入12项研究,1,253例受试者],并可能轻度增加高密度脂蛋白胆固醇[MD 0.66 mg/dl,95%CI(0.30,1.03);纳入18项研究,16,434例受试者],但大多数血脂的分析中检测到显著的异质性。四个血脂指标的敏感性分析结果无明显改变。在安全性方面,在他汀基础上联合依折麦布较单用他汀,发生肝病的风险没有显著差异(RR 1.14,95%CI 0.96~1.35;纳入4项研究,20,687例受试者),证据质量为低,敏感性分析结果无明显改变。尚不确定加用依折麦布是否增加或减少肌病的风险(RR 1.31,95%CI 0.72~2.38;纳入3项研究,20,581例受试者),由于置信区间宽和事件发生率低,证据质量为极低,敏感性分析结果无明显改变。其他不良事件包括横纹肌溶解症、癌症、胆囊相关疾病和因不良事件停止治疗,依折麦布组与对照组没有显著差异,敏感性分析结果无明显改变。没有研究报告健康相关的生活质量。结论中等到高质量的证据表明,依折麦布对心血管疾病风险有适度的有益影响,主要减少了非致死性心肌梗死和非致死性卒中,然而,依折麦布对临床致命性终点几乎没有影响。依折麦布对心血管的益处可能与降低低密度脂蛋白胆固醇、总胆固醇和甘油三酯有关。由于证据质量低和极低,因此没有足够的证据明确依折麦布是否会增加不良事件的风险。依折麦布有益作用的证据主要来自于已诊断动脉粥样硬化性心血管疾病(主要为急性冠脉综合征)服用依折麦布联合他汀类药物治疗的患者。然而,关于依折麦布在一级预防中的作用,以及单药治疗在预防心血管疾病中的作用方面证据有限,还有待进一步研究。