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M2型急性髓性白血病(AMLM2)是急性髓性白血病(acutemyelocyticleukemia，AML)中最常见的亚型(约占12％)，常发生t(8；21)染色体易位，产生AML1-ETO/AML1-ETO9a融合基因。受体酪氨酸激酶C-KIT的过表达/突变在t(8；21)急性髓性白血病中非常普遍。目前治疗t(8；21)AML的方法(骨髓移植和化学治疗)有限，患者病情容易复发且出现耐药而导致治疗失败。因此当前迫切需要发展新的手段，用来治疗t(8；21)急性髓性白血病。研究显示t(8；21)急性髓性白血病的发病是个多步骤的过程，AML1-ETO/AML1-ETO9a代表白血病的起始，C-KIT紊乱则可促进白血病的发展。在白血病发病过程中，AML1-ETO/AML1-ET09a和C-KIT蛋白均扮演重要角色，所以AML1-ETO/AML1-ETO9a和C-KIT可能是理想的治疗靶点。 硼替佐米作为蛋白酶体抑制剂，抑制NF-κB活性，对多发性骨髓瘤具有良好的治疗效果。然而，近期研究提示，硼替佐米治疗癌症的机制更为复杂，需要进一步深入研究。我们研究了硼替佐米对t(8；21)AML细胞的作用及其分子机制，发现硼替佐米可诱导t(8；21)白血病及胃肠道间质瘤(gastrointestinalstromaltumor，GIST)细胞依赖于caspase的细胞凋亡，且可引起C-KIT内吞降解。有意思的是，抑制C-KIT内吞可抑制硼替佐米引起的t(8；21)AML及GIST细胞凋亡，但不能抑制C-KIT酪氨酸激酶抑制剂imatinib引起的t(8；21)白血病细胞凋亡，提示C-KIT可“扣押”某一凋亡活化因子的活性。我们发现C-KIT结合并磷酸化热休克蛋白9013(Hsp90β)，通过磷酸化的Hsp90β(pHsp90β)间接的扣押凋亡蛋白酶激活因子1(Apaf-1)。硼替佐米通过降解C-KIT，去磷酸化pHsp90β并释放Apaf-1。接着，Caspase-3被激活，但是在早期阶段没有引起显著的凋亡。我们发现，通过激活的Caspase-3切割ETO部分的D188位点，硼替佐米将AML1-ETO/AML1-ETO9a蛋白转换为蛋白切割片段(CFs)，产生的CFs干扰全长癌蛋白的功能，进一步促进凋亡。AML1-ETOCF减弱AML1-ETO的DNA结合活性，扰乱其转录调节活性。在细胞核内，AML1-ETO9aCF与AML1-ETO9a形成复合物，抵抗AML1-ETO9a的转化活性。另外，硼替佐米延长AML1-ETO9a驱动的白血病C57小鼠的生存期，减缓白血病脾肿大症状。这些数据显示，硼替佐米是以C-KIT和AML1-ETO/AML1-ETO9a为双靶点的药物，如同C-KIT驱动的其他癌症，硼替佐米对t(8；21)急性髓性白血病也具有潜在的应用价值。