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第一部分人类POLE1基因SNP位点与肺癌易感性关联研究肺癌是世界上发病率和致死率最高的癌症之一,因此已成为全世界共同关注的公共卫生问题。环境中的致癌因子,如香烟烟雾,是导致肺癌发病的重要诱因,其中所包含的多环芳烃等多种成分经代谢可生成强烈的致癌物,与DNA结合生成加合物产生突变,造成DNA累积性的损伤,引起细胞癌变。哺乳动物中的此类DNA损伤由核酸切除修复通路修复。该通路可识别损伤位置,将受损伤的DNA单链所在区段特异性切除,并以正常链为模板复制合成新的单链。最终的合成修复过程有半数由DNA聚合酶￡完成。人类DNA聚合酶￡由POLE1基因编码。为研究POLE1基因与肺癌发病风险的关联,我们选择了该基因上5个SNP位点,在462例肺癌样本和466例对照的中国汉族人群中进行了病例对照关联研究。分析结果显示,rs5744738基因频率分布在隐性模式下差异显著。A/A纯合变异携带人群的肺癌风险显著降低。(校正OR=0.47,95%CI：0.25-0.91)。在分层分析中,60岁以上人群的肺癌风险显著下降。(校正OR=0.28,95%CI：0.09-0.91),无家族史人群下降到0.42倍(校正OR=0.42,95%CI：0.19-0.90)。随着吸烟量的增加,G/G或G/A基因型人群肺癌风险显著升高。rs5744962变异位点(T→C)显著提高非吸烟人群的肺癌风险至1.75倍(95%CI：1.02-3.00)。本研究提示5个人类POLE1基因SNP的多态性可能与中国汉族人群肺癌遗传易感性有关,在携带rs5744738及与之紧密连锁的rs4883545、rs5744873突变纯合基因的人群肺癌风险会显著降低,而携带rs5744962、rs5745047突变基因位点的非吸烟人群肺癌风险升高。第二部分人类ERCC4 (XPF)基因R415Q位点与癌症易感性关联的meta分析ERCC4基因是核苷酸切除修复途径中另一个重要基因,它编码的蛋白与ERCC1蛋白组成的复合物拥有5’端核酸内切活性,是该通路完成受损DNA单链切除的必经步骤之一。人类ERCC4基因8号外显子上存在重要的SNP位点rs1800067,它属于该基因第415位密码子,在该位点处发生的G→A突变可导致一个从精氨酸到谷氨酰胺的错义突变(Arg415Gln, R415Q)。当前已发表的研究数据对该位点与癌症易感性的关联作用存在争议,因此我们在已有研究基础上展开了meta分析,探索该位点与癌症易感性的关联作用。在总体分析中未显示出与癌症易感性明显的关联,但在种族亚组的分析中,我们发现该位点的A等位基因以及A/A基因型均可以导致高加索人群的癌症发病风险显著降低(GvsA OR=0.87,95% CI(0.77,0.99) p=0.032; GGvsAA OR=0.32,95% CI(0.17,0.61), p=0.001; (GG+GA) vs AA OR=0.32,95%CI(0.17,0.61),p=0.001)。在癌症种类亚组的分析中,乳腺癌组和非乳腺癌组均未显示位点与癌症易感性的显著关联。因此,我们推论在高加索人群中,ERCC4 R415Q位点突变可以在对高加索人群的癌症发病起到保护作用。