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目的:大动脉炎(Takayasu arteritis,TA)是一种主要累及主动脉及其分支的自身免疫性疾病,遗传机制在其发病中起重要作用。全基因组关联分析研究(genome-wide association study,GWAS)发现IL 2B、IL6、HLA-B/MICA、FCGR2A/FCGR3A 和RSP9/LILRB3、MICA、EEFSEC、RIPPLY2和MLX的单核苷酸多态性(single-nucleotide polymorphisms,SNP)与TA相关。由于TA发病具有种族差异性,本研究的目的是探讨这些GWAS报道的基因多态性是否与中国汉族人群的TA相关。方法:本研究为多中心大样本研究,共有412例TA患者和597例健康对照参与其中。采用基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱(Matrix-Assisted Laser Desorption/Ionization Time of Flight Mass Spectrometry,MALDI-TOF MS)方法对以下基因的14 个 SNP 位点进行基因分型:IL12B(rs6871626、rs4921492、rs60689680 和rs4921493)、IL6(rs2069837)、HLA-B/MICA(rs9366782 和 rs12524487)、MICA(rs3763288 和 rs1 14202986)、FCGR2A/FCGR3A(rs2099684)、RSP9/LILRB3(rs11666543)、EEFSEC(rs10934853)、RIPPLY2(rs1570843)和 MLX(rs665268)。同时探讨这些SNP与TA疾病早发和伴发高血压的关系。结果:IL12B 基因的位点 rs6871626、rs4921492、rs60689680 和 rs4921493 的最小等位基因都与 TA 相关(OR =1.52,95%CI=1.26-1.81;OR =1.46,95%CI=1.21-1.75;OR=1.41,95%CI=1.17-1.69;OR =1.45,95%CI=1.21-1.75)。这四个位点基因型也都与TA 相关(P=1.14×10-5,P=1.67×10-4,P=4.36×10-4和P=1.91×104)四个 SNP 呈强连锁遗传,构成的单体型AATC在疾病组的频率高于对照组(P=4.61×10-4),疾病组单体型CCGT的频率低于对照组(P=4.69×10-5)。HLA-B/MICA的rs9366782和rs12524487与TA相关(P=0.028和P=0.01)。rs12524487的基因型与TA相关(P=0.011)MICA 的 rs3763288 和 rs114202986 与 TA 不相关。由rs9366782、rs12524487、rs3763288和rs1 14202986构成的单体型ATGT在疾病组的频率高于对照组(P=6.2×10-11),单体型TTAC在疾病组的频率低于对照组(P=0.026)。条件分析发现rs12524487对TA的作用不依赖于其他3个SNP。FCGR2A/FCGR3A的rs2099684 等位基因和基因型都与 TA 相关(P=3×10-9和 P=9.8×10-8)。RSP9/LILRB3的 rs11666543 的基因型 GG/AA+AG 与 TA 有关(P=0.033,OR=1.43,95%CI=1.10-2.0)。IL6 的 rs2069837、EEFSEC的rs1 0934853、RIPPLY2的 rs1 570843和MLX的rs665268与中国汉族人群的TA不相关。IL6的rs2069837和RSP9/LILRB3的 rs11666543 与 TA 伴发高血压相关(OR=2.12,95%CI=1.32-3.44;OR=1.74,95%CI=1.01-2.97)。未发现这些基因的多态性与TA疾病早发的关系。结论:本研究表明IL12B、HLA-B/MICA、FCGR2AIFCGRAA和RSP9/LILRB3可能是中国汉族人群TA的易感基因。IL6和RSP9/LILRB3与中国汉族人群TA伴发高血压相关。目的大动脉炎(Takayasu arteritis,TA)是一种主要累及主动脉及其分支的自身免疫疾病。由于起病隐匿、早期症状不典型且临床上缺乏可靠的标志物,TA的诊断常常造成延误。因此本研究拟采用包含20,240种人类蛋白的HuProt芯片来全面筛选TA特异性的血清标志物以帮助TA诊断。方法我们采用二阶段的筛选策略,即筛选阶段和验证阶段。第一阶段采用HuProt高通量蛋白芯片在小样本中筛选TA候选自身抗原,包括40例TA患者,15例自身免疫病对照患者和20例健康对照。经生物信息学分析得到43种TA相关自身抗原。第二阶段将这43种抗原纯化和制备成TA靶抗原蛋白小芯片,在大样本中进行验证,包括109例TA患者(稳定期78例,活动期31例),110例自身免疫病对照患者(包括RA患者50例,ANCA相关血管炎患者37例和SS患者23例)和96例健康对照的血清进行临床扩大样本验证。最后为了确保方法学可靠性,我们纯化了验证得到的8个标志物中的3个,SPATA7,QDPR和PRH2,在每组代表性样本中进行Western blot 验证。结果经过筛选和验证后得到8种TA特异性自身抗原,分别为SPATA7,QDPR,SLC25A22,PRH2,DIXDC1,IL17RB,ZFAND4 和 NOLC1。两种自身抗原 SPATA7和QDPR的AUC最高分别为0.803和0.801。SPATA7以73.4%的灵敏度和85.4%的特异性与疾病对照和健康对照分开,QDPR的灵敏度和特异性分别为71.6%和86.4%。8个标志物中SLC25A22的灵敏度最高为80.7%,而特异性稍差为67.0%。PRH2,IL17RB和NOLC1的特异性较高>85%,而特异性较差<50%。其余两个标志物DIXDC1和ZFAND4的灵敏度分别为67.%和50.5%,特异性分别为65.5%,77.7%。这8个标志物的联合使用与单个标志物SPATA7和QDPR相比AUC、灵敏度和特异性都没有提高。且这8个标志物与TA的活动性都无关。3个标志物SPATA7,QDPR和PRH2在各组代表性样本中成功验证。结论采用两阶段的筛选策略,我们在390例大样本人群中发现和验证了 8个新的TA血清学标志物,能够帮助TA的诊断。3个标志物SPATA7,QDPR和PRH2已经具备应用于临床的可能性。