【摘 要】
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肿瘤免疫治疗虽取得了突破性进展,但肿瘤疫苗的研究进展却不佳。这主要是因为肿瘤组织低免疫原性、佐剂数量及效应的有限性、肿瘤微环境的免疫抑制性等影响因素限制了其疗效。肿瘤原位疫苗因无需筛选抗原和受众、能够突破动态免疫耐受、集个性化普适性于一体等特点而具有诸多优势。因此,本论文发展了一种基于免疫活性材料的原位肿瘤疫苗构建策略。通过生物活性材料D47键合TLR7/8激动剂R848,制备了D47-R848材
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肿瘤免疫治疗虽取得了突破性进展,但肿瘤疫苗的研究进展却不佳。这主要是因为肿瘤组织低免疫原性、佐剂数量及效应的有限性、肿瘤微环境的免疫抑制性等影响因素限制了其疗效。肿瘤原位疫苗因无需筛选抗原和受众、能够突破动态免疫耐受、集个性化普适性于一体等特点而具有诸多优势。因此,本论文发展了一种基于免疫活性材料的原位肿瘤疫苗构建策略。通过生物活性材料D47键合TLR7/8激动剂R848,制备了D47-R848材料。其通过D47引起肿瘤细胞免疫原性死亡（immunogenic cell death,ICD）,释放原位个性化抗原,增强肿瘤部位的免疫原性;同时利用R848的佐剂效应激活抗原提呈细胞（antigen presenting cells,APCs）,获得原位肿瘤疫苗;R848还能够重极化肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophages,TAMs）,进一步逆转肿瘤免疫抑制性微环境,提高抗肿瘤免疫疗效。具体研究内容如下:（1）成功合成了D47-R848,并初步探究D47-R848在细胞水平上的生物学功能。我们在体外实验中验证了经过化学修饰后,D47-R848仍然能有效地诱导肿瘤细胞发生ICD,包括诱导肿瘤细胞内质网上钙网蛋白（calreticulin,CALR）外翻至细胞表面、释放高迁移率族蛋白1（high mobility group box 1,HMGB1）、分泌三磷酸腺苷（adenosine triphosphate,ATP）等,并通过ICD效应促进骨髓来源树突状细胞（bone marrow-derived dendritic cells,BMDCs）对肿瘤细胞的吞噬,激活BMDCs。此外,D47-R848仍然保留R848的活性,能够直接激活APCs,并将M2型巨噬细胞重极化为M1表型。（2）探究了D47-R848的体内抗肿瘤效果以及免疫相关机制,评估其作为原位肿瘤疫苗的潜力。一方面,我们采用了4T1原位乳腺癌模型和MC38皮下结直肠癌模型以评估其抑制肿瘤生长的能力。在两种肿瘤模型中,D47-R848均显示出较强的肿瘤生长抑制能力,并诱导保护性免疫记忆生成。此外,通过原发性肺转移模型,我们证明了D47-R848能够有效地抑制肿瘤细胞转移。另一方面,对肿瘤组织中浸润的免疫细胞分析表明,D47-R848治疗后增加了肿瘤组织中CD8+T细胞的浸润、促进了小鼠肿瘤组织中TAMs重新极化为杀肿瘤的M1型,并减少了骨髓源性抑制细胞（myeloid-derived suppressor cell,MDSCs）在肿瘤组织中的浸润,在一定程度上缓解了肿瘤免疫微环境的抑制性。更重要的是,实验结果表明D47-R848能够诱导更强的抗原特异性T细胞反应。
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