背景随着世界人口的快速增长,老龄化程度逐年加快,衰老相关性疾病逐渐成为当今社会的严重问题。尤其是脑衰老相关的神经退行性病变的发病率显著增高,如阿尔茨海默病和帕金森病等。然而,关于衰老相关疾病发生的触发因素和维持机制仍不清楚,其有效治疗手段也尚未见报告。因此,探讨衰老相关疾病的潜在病因,并寻找延缓其衰老的治疗方法尤为重要。近年来,研究人员发现人类成年后的许多疾病与人类生命早期或胎儿期受到环境变化的直接或间接干预有关,涉及到基因与环境的双重机制。这在“成人疾病胎源”学说中也得到了概括。然而,环境因素的影响千差万别,结论也不完全一致。随着现代生活节奏的加快和竞争的日益激烈,心理社会环境对人们的影响表现的尤为突出,但是其对衰老相关行为改变的影响,目前研究的较少。因此,探讨心理社会环境和孕期母体炎症对小鼠脑衰老相关行为和神经生物学指标的影响,深入了解脑衰老机制,并寻找有效的防治脑衰老的方法,将是该领域未来研究的趋势。目的(1)探讨心理社会环境对CD-1小鼠衰老相关行为及其病理生理改变的影响;(2)探讨心理社会环境和孕期母体炎症对CD-1母鼠和子鼠衰老相关行为及其病理生理改变的影响。方法实验分为三个小鼠模型:(1)青年期不同心理社会环境模型:2月龄CD-1小鼠开始被分为对照组、应激组和丰富环境组。应激组小鼠每天随机抽取悬吊、束缚、夜间光照或夜间禁食等一种方法处理,四天一周期,共七个周期。丰富环境组小鼠,扩大其活动空间(改为大笼饲养),其笼内每周放置一个不同玩具,直到结束行为学实验。实验分为3个年龄段(3月龄、12月龄和18月龄)。3月龄仅设置一组青年对照(雌雄各12只)。待小鼠成长到12月龄和18月龄段,分别在相应的三个组别中随机抽取部分小鼠(每组雌雄各8只,共96只)。系统评估3月龄、12月龄和18月龄小鼠的行为学。行为学评估内容:感觉平衡运动能力(平衡木)、焦虑行为和自发探索活性(黑白巷任务、高架十字迷宫和旷场实验)、学习记忆能力检测(morris水迷宫和位置再认记忆)。(2)不良妊娠环境-产后应激模型:怀孕cd-1母鼠随机分为二组(对照组和lps组)。lps组母鼠孕15-l7天时,每天给予腹腔注射lps(50μg/kg),对照组母鼠同时给予腹腔注射等容积生理盐水。母鼠在子鼠断奶后(出生3周)与之分开,在普通环境下喂养。在lps组母鼠中随机抽取部分小鼠进行产后应激处理(方法同前)。待母鼠成长到15月龄时,在相应组别中随机抽取小鼠,即对照组、lps组和lps应激组(每组各10只,共30只)进行行为学评估。(3)生前应激-生后社会环境改变模型:上述子鼠2月龄时,在lps处理的子鼠中随机抽取部分小鼠分为二组,一组接受应激处理(方法同前),一组接受丰富环境处理(方法同前)。待子鼠成长到3月龄时,在相应组别中随机抽取部分小鼠(每组雌雄各10只,共80只)进行系统行为学评估。(4)行为学结束后处死小鼠,分离海马,采用免疫印迹检测所有小鼠海马的组蛋白去乙酰化酶2(hdac2)、突触后致密物95(psd95)和突触囊泡素(syn)相对含量变化情况。结果(1)青年期不同心理社会环境模型小鼠,老年对照组(18月龄)在运动协调能力、自发探索活性、mwm、位置再认成绩均显著降低,而焦虑性显著增加,且表现出年龄相关性。应激和丰富环境对12月龄和18月龄小鼠均有影响,即应激加速小鼠上述行为学的改变,且对中年组小鼠作用更明显;而丰富环境可以延缓小鼠的这种衰老相关性行为改变,且老年阶段更明显。(2)在不良妊娠环境-产后应激母鼠,lps应激组和lps组的上述行为学改变显著,且前者损害的更加明显。(3)在生前应激-生后环境改变的子鼠,仅LPS应激组(母亲炎症和应激处理)的体重、平衡木成绩、自发探索能力显著差于对照组,焦虑性显著高于对照组;丰富环境处理也仅在黑白巷任务中出现焦虑缓解作用。(4)蛋白水平:a)在青年不同心理社会环境模型小鼠,与青年对照组相比,老年对照组小鼠HDAC2水平显著增加,PSD95和Syn水平显著降低,蛋白水平的改变表现出年龄相关性。在12月龄,与丰富环境组和对照组相比,应激组小鼠海马HDAC2的相对含量显著升高,Syn相对含量显著减低;在18月龄,相对于应激组,仅丰富环境组小鼠海马HDAC2相对含量显著降低,PSD95和Syn相对含量显著增高。b)在不良妊娠环境-产后应激母鼠,与对照组相比,LPS组和LPS应激组PSD95和Syn水平显著降低,LPS应激组的HDAC2水平边缘显著性升高。c)在生前应激-生后环境改变的子鼠,LPS应激组PSD95相对含量显著低于对照组,而HDAC2的升高和Syn的降低达到边缘显著性。Pearson相关性分析表明HDAC2水平升高与学习记忆能力负相关,PSD95及Syn水平升高则与学习记忆能力正相关。结论心理社会环境和/或妊娠期炎症可加速CD-1小鼠衰老相关行为和病理生理的改变,并且孕期炎症和慢性应激二者具有协同恶化作用,而丰富环境可以延缓这种衰老相关行为和病理生理的改变。此外,表观遗传修饰和突触可塑性可能参与了这些改变过程。