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目的:2型糖尿病是一种亚临床性慢性炎症过程,骨骼肌是2型糖尿病胰岛素活性损伤的主要位点,增强骨骼肌中葡萄糖的代谢是治疗2型糖尿病的重要手段。但关于2型糖尿病骨骼肌的胰岛素信号转导与炎症的关系尚未完全明了,相关研究表明慢性炎症通过多种途径导致胰岛素抵抗和2型糖尿病的发生,而炎症通过影响胰岛素信号转导在其中发挥了重要作用。胰岛素受体底物1 (Insulin Receptor Substrate 1, IRS-1)是许多信号转导系统的交汇点,广泛分布于胰岛素敏感组织,如骨骼肌的细胞浆内,而肿瘤坏死因子α(Tumor Necrosis Factorα, TNF-α)和胰岛素受体底物1 (Insulin Receptor Substrate 1, IRS-1)也可在骨骼肌中检测到,与骨骼肌的胰岛素抵抗及2型糖尿病存在一定的因果关系。罗格列酮(Rosiglitizone, RSG)是具有2,4-二酮噻唑烷结构的化合物,是一种新型的胰岛素增敏剂,可促进外周组织胰岛素介导的葡萄糖摄取,降低外周组织的胰岛素抵抗,从而改善2型糖尿病患者的糖代谢及脂代谢状况,近来研究还发现该药同时具有抗炎作用。因此,本研究通过高糖高脂饮食使大鼠出现胰岛素抵抗(Insulin Resistance, IR),再通过腹腔注射小剂量的链脲菌素(streptozocin, STZ),建立具有胰岛素抵抗的2型糖尿病大鼠模型,并分别给胰岛素抵抗和糖尿病模型以罗格列酮治疗,探讨IRS-1与TNF-α、IL-1β在2型糖尿病大鼠模型骨骼肌介导的外周胰岛素抵抗的作用。方法: SD大鼠随机分为三组:正常对照组(NC组),胰岛素抵抗组(IR组),2型糖尿病组(DM组)。NC组喂养标准大鼠饲料,IR组及DM组喂养高糖高脂饲料。8周后分别从NC组、IR组和DM组中随机抽取5只大鼠行正葡萄糖-高胰岛素钳夹试验,评价动物模型胰岛素敏感性,出现胰岛素抵抗,再对DM组腹腔注射小剂量STZ25mg/kg,损伤部分胰腺,使之出现高血糖。从第11周起,胰岛素抵抗模型随机分为胰岛素抵抗对照组(IR组)和胰岛素抵抗应用罗格列酮治疗组(TIR组);2型糖尿病模型组随机分为糖尿病对照组(DM组)和糖尿病应用罗格列酮治疗组(TDM组)。从第11周起,TIR组和TDM组分别给予罗格列酮2mg/kg/d溶于蒸馏水中灌胃,每日一次。NC组、IR组和DM组给予等量的蒸馏水。整个治疗干预过程持续8周,实验全程18周。18周末实验结束前测大鼠体重,心脏采血氧化酶法测定空腹血糖(FBG);放射免疫分析法测定血清胰岛素(FINS);全自动生化分析仪测定血脂四项:血清甘油三脂(TG)、血清总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL);分离股四头肌的肌肉组织,用反转录聚合酶链反应(RT-PCR)检测骨骼肌中IRS-1和TNF-α、IL-1β的基因表达水平。结果:(1)实验第8周末IR组血糖较NC组有所增高,但无显著性差异(P>0.05),TG、TC、FINS较NC组升高(P<0.05,P<0.05,P<0.01),葡萄糖输注率(Glucose Iinfusion Rate,GIR)IR组明显低于NC组(P<0.01);DM组经小剂量STZ(25mg/kg)腹腔注射后2周(即实验第10周末)血糖明显高于NC组(P<0.01), FINS较IR组降低但仍高于NC组(P<0.05),TG、TC明显高于NC组(P<0.01)。(2)18周末实验结束时IR组FBG与正常组无明显差异,DM组FBG较NC组仍有显著升高。IR组和DM组大鼠的FINS、TC、TG、LDL仍均较NC组高(P<0.01),DM组体重降低(P<0.01);TIR组和TDM组大鼠的FINS、TC、TG、LDL仍均较各自对照组显著下降(P<0.05,P<0.01)。(3)与NC组比较IR组和DM组骨骼肌IRS-1基因表达明显降低(P<0.01),应用罗格列酮治疗后均有显著性增高(P<0.05);TNF-α在IR组和DM组骨骼肌的基因表达明显高于NC组(P<0.05,P<0.01),应用罗格列酮治疗后均有显著性降低(P<0.05,P<0.01);IL-1β在IR组和DM组骨骼肌的基因表达明显高于NC组(P<0.01),应用罗格列酮治疗后均有显著降低(P<0.01)。结论:(1)通过8周的高糖高脂饮食,IR组大鼠出现肥胖、脂代谢紊乱和高胰岛素血症,并应用正葡萄糖-高胰岛素钳夹技术证实IR大鼠模型复制成功。在此基础上给予小剂量STZ注射,DM组大鼠血糖升高,2型糖尿病大鼠模型复制成功,该模型具有高胰岛素、高血脂等多个致病因素,是研究2型糖尿病及其并发症的理想动物模型。(2)2型糖尿病是一种慢性炎症过程,炎症因子TNF-α、IL-1β干扰了IRS-1正常的胰岛素信号转导过程,提示在糖尿病早期积极抗炎治疗具有重要意义。(3)罗格列酮可以改善糖尿病大鼠代谢紊乱,减轻外周组织骨骼肌中炎症反应,进而促进正常的胰岛素信号转导过程的恢复,表明罗格列酮具有通过控制炎症而增加胰岛素敏感性的作用。应用罗格列酮可以通过抗炎作用达到改善胰岛素敏感性的作用,从而治疗2型糖尿病。