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1、背景与目的:在全球范围内,肺癌是发病率和死亡率最高的恶性肿瘤,其中非小细胞肺癌(non-small-cell lung cancer,NSCLC)约占肺癌总数的85%。因肺癌早期症状不易察觉,早期诊断较为困难,约70%的患者发现时已进入晚期,丧失了最佳手术机会,因此全身化疗便成为这部分患者的主要治疗方式。目前针对NSCLC的标准化疗方案疗效已趋于稳定水平,且效果欠佳,毒副反应明显。随着各种新型靶向药物、抗血管生成药物以及免疫治疗药物的出现,患者的生存时间虽得到进一步延长,但仍是有限。近年来,针对特定靶点的个体化治疗成为研究的热点,其中对于表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)敏感突变的NSCLC患者,酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors,TKIs)靶向治疗是一种高效的治疗方法,因其有效性而受到患者及医生的青睐,但其具体作用机制、毒副作用及耐药性仍有待进一步探索,其中探究TKIs耐药后的治疗方案及如何充分利用TKIs仍是研究重点。在EGFR敏感突变的NSCLC患者中,接受TKIs治疗时,患者一般会在10-16个月后产生获得性耐药,T790M突变是其中最为常见的一类耐药机制。对于出现T790M突变的患者,指南推荐使用第三代TKIs药物治疗,然而,对于T790M突变阴性的患者,目前治疗方案尚不明确。贝伐珠单抗作为人源化的抗血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)药物,已证实其对于治疗晚期NSCLC的可控性与安全性。但目前对于TKIs联合贝伐珠单抗治疗T790M(-)患者的疗效尚不明确。本研究即是评估对于T790M(-)的NSCLC患者TKIs耐药后继续应用TKIs并联合贝伐珠单抗治疗的有效性及安全性。2、方法:收集EGFR敏感突变型NSCLC患者,经TKIs治疗后已获得耐药并出现逐渐进展,检测为T790M(-)的患者给予贝伐珠单抗联合原TKIs继续治疗,直到病情进展或出现不可耐受的毒副反应为止。该研究的主要研究终点是无进展生存期(progression-free survival,PFS),次要终点是总体生存期(overall survival,OS)和药物毒性(adverse events,AEs)。研究采用Kaplan-Meier曲线来评估PFS和OS,采用瀑布图来反映患者肿瘤缓解情况。3、结果:自2016年1月至2018年4月,共纳入16例EGFR敏感突变型NSCLC患者,其中9人服用厄洛替尼,5人服用吉非替尼,2人服用伊洛替尼,TKIs治疗耐药后检测T790M为阴性,后继续应用原TKI并联合贝伐珠单抗进行治疗。联合治疗的中位PFS为6.47个月(95%CI 3.98-12.22),中位OS为14.95个月(95%CI12.22-18.92)。总体而言,贝伐珠单抗联合TKI的客观缓解率(objective response rate,ORR)为25.00%,疾病控制率(disease control rate,DCR)为93.75%。在药物毒性方面,未发生临床相关的4级以上毒副反应,也未发生与治疗相关的死亡。4、结论:对于EGFR突变NSCLC患者,推荐一线应用EGFR-TKIs药物治疗,但多会产生耐药。耐药后建议进行再次基因检测,根据基因状态选择治疗方式。对于对影像学缓慢进展、临床症状无显著恶化的EGFR敏感突变的NSCLC患者,使用TKIs治疗后大部分会产生耐药,耐药后在T790M(-)的患者中,继续应用原TKI并联合贝伐珠单抗可能是治疗T790M(-)的EGFR敏感突变的NSCLC患者TKIs耐药的有效方法。在药物毒性方面,未发生临床相关的4级以上毒副反应,较为常见的毒副反应为皮疹、恶心及高血压。