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目的探讨程序性死亡受体-1(Programmed cell death-1,PD-1)、T细胞免疫球蛋白粘蛋白分子-3(T cell immunoglobulin domain and mucin domain-3,TIM-3)、淋巴细胞活化基因-3(Lymphocyte activation gene-3,LAG-3)、B和T淋巴细胞衰减因子(B-and T-lymphocyte attenuator,BTLA)在弥漫大B细胞淋巴瘤,非特指型(Diffuse large B-cell lymphoma,not otherwise specified,DLBCL,NOS)和坏死性淋巴结炎组织中的表达水平,并探讨PD-1、TIM-3、LAG-3、BTLA单个表达或其中几个分子共表达对DLBCL患者的完全缓解(CR)率、无进展生存期(Progression-free survival,PFS)和总生存期(Overall survival,OS)的影响。方法1.分别选取2013年04月～2016年05月在河南省人民医院初次确诊的30例DLBCL,NOS患者为实验组,2018年1月～2019年12月确诊的18例坏死性淋巴结炎患者为对照组,并收集每个病例的临床资料。2.调取上述48例患者的石蜡标本,制成4μm的薄片,通过免疫组织化学染色的方法检测PD-1、TIM-3、LAG-3、BTLA的表达水平,并采用H评分的数值来表示,所得到的H评分均为0～9之间的整数。运用统计学方法分析对照组与实验组中上述蛋白表达水平的差异及实验组中上述蛋白单独阳性表达或其中几个蛋白共表达对疾病的临床生物学特点、CR率、PFS和OS的影响。结果1.坏死性淋巴结炎组织和DLBCL,NOS组织中PD-1的H评分的中位数分别是4和1(Z=—5.285,P<0.001),两组中TIM-3蛋白的H评分的中位数分别是5和2(Z=-3.620,P<0.001)。两组间LAG-3、BTLA表达水平无统计学差异(P>0.05)。2.研究PD-1、TIM-3、LAG-3、BTLA表达水平与DLBCL,NOS的临床生物学特征之间的关系发现:PD-1、TIM-3、LAG-3共表达组和非共表达组ECOG评分为2～4分的患者分别占75.0%和31.8%(P=0.049);两组间IPI评分为3～5 分的患者分别占 100.0%和 36.4%(P=0.003);此外,PD-1、TIM-3、LAG-3、BTLA共表达组和非共表达组IPI评分为3～5分的患者分别占100.0%和39.1%(P=0.007)。3.探讨PD-1、TIM-3、LAG-3、BTLA表达水平对CR率和死亡率的影响发现:PD-1、TIM-3、LAG-3共表达组具有更高的死亡率(75.0%VS 31.8%;P=0.049);此外,PD-1、TIM-3、LAG-3、BTLA 共表达组具有更低的 CR率(28.6%VS 78.2%;P=0.026)。4.探讨PD-1、TIM-3、LAG-3、BTLA表达水平对PFS率和OS的影响发现虽然PD-1、TIM-3、LAG-3、BTLA单个阳性表达对PFS和OS均无影响,但是PD-1、TIM-3共表达组和非共表达组的中位PFS分别是26个月和54个月(P=0.021),TIM-3、BTLA共表达组和非共表达组的中位PFS分别是24个月和47个月(P=0.037);PD-1、TIM-3、LAG-3共表达组和非共表达组的中位PFS分别为17个月和41个月,3年PFS%分别是12.5%和50.0%(χ2=5.076,P=0.024);两组间中位OS时间分别为25个月和60个月,3年OS%分别是25.0%和 76.6%(χ2=5.929,P=0.015)。此外,PD-1、TIM-3、LAG-3、BTLA 共表达组和非共表达组的中位PFS时间分别为18个月和40个月,3年PFS%分别是14.3%和47.8%(χ2=4.302,P=0.038);两组间中位OS时间分别为27个月,和58个月,3 年 OS%分别是 28.6%和 73.0%(χ2=4.168,P=0.041)。5.COX回归分析发现,仅PD-1、TIM-3共表达是DLBCL,NOS患者PFS的独立影响因素(P=0.040,HR=5.394,HR95%CI:1.079～26.958)。结论1.PD-1、TIM-3、LAG-3共表达与较高的ECOG评分、较高的IPI评分有关而PD-1、TIM-3、LAG-3、BTLA共表达与较高的IPI评分有关。2.生存分析发现,PD-1、TIM-3共表达组和TIM-3、BTLA共表达组仅具有较差的 PFS;PD-1、TIM-3、LAG-3 共表达组和 PD-1、TIM-3、LAG-3、BTLA共表达组不仅具有较差的PFS而且具有较差的OS。多因素分析发现:仅PD-1、TIM-3共表达是DLBCL,NOS患者PFS的独立影响因素。3.PD-1、TIM-3、LAG-3、BTLA可能协同影响DLBCL患者的预后,TIM-3、LAG-3、BTLA可能成为继PD-1之后DLBCL的新的治疗靶点,上述免疫检查点的联合阻断可能为复发难治性DLBCL的治疗提供新的思路。