研究背景:免疫性血小板减少症(Immune Thrombocytopenia,ITP)是免疫介导的以暂时性或持续性血小板减少、出血风险增加为特征的一种临床常见的出血性疾病,成人和儿童均可发病。对首次需要治疗的新诊断的成人ITP患者(初治患者)的治疗目的旨在迅速获得安全的血小板计数,以预防或停止出血,并确保在与治疗相关的毒性最小的情况下获得可接受的生活质量。在大多数指南和建议中,糖皮质激素(地塞米松、泼尼松或甲强龙)以及静脉输注免疫球蛋白(Intravenous Immunogloblin,IVIg)是新诊断的ITP患者的一线治疗策略。其中,短期口服泼尼松序贯治疗(即每天0.5-2.0 mg/kg,持续2-3周,然后根据血小板数目逐渐减停)是沿用多年的标准一线治疗方案。在大多数研究中,大约有三分之二的患者初始治疗有效,但只有5%-30%的患者减量或停止治疗后获得长期疗效。因此,许多患者需要长期应用泼尼松或甲强龙治疗来维持血小板计数在安全水平,从而导致相当数量的患者遭受到糖皮质激素引起的诸多不良反应。2018版中国ITP诊疗指南推荐大剂量地塞米松(High-dose Dexamethasone,HDD)为初治成人ITP患者的首选方案(地塞米松用法为:40 mg/天,连续4天,如果症状在第一个疗程后没有改善,2周后可重复一个疗程)。许多研究结果表明,在新诊断的ITP中,HDD既可以达到高初始应答率,也可以达到相当高的持续应答率。然而,HDD是否在疗效及安全性方面优于泼尼松序贯治疗尚不清楚。随机对照试验(RCT)是目前应用最广泛的评估某一治疗方案或药物疗效的方法,但RCT对研究对象、试验方法以及研究过程等都有各种因素的限制,因此RCT获得的研究结果只适用于一小部分与研究对象类似的临床个体。真实世界研究(Real-World Study,RWS)是以临床实践中产生的大量的真实世界数据样本为基础,通过系统性处理、统计分析以及多元化解读,对疾病的病因、诊断、治疗、预后等问题进行研究。RWS其设计与临床实践关系最密切,其中治疗性研究是在最真实的临床条件中基于患者的病情以及用药意愿等实际状况选择的非随机治疗方案,通过比较不同治疗方案在个体应用中的风险效益,对疗效进行多维度综合分析,并将研究结果进行推广。RWS与RCT研究人群、研究设计及数据来源不同,各具特点,作用互补。虽然目前已有RCT以及回顾性研究比较了常规剂量泼尼松(PDN)与HDD的疗效及安全性的差异,但在实际情况中,很多患者可能由于不能规律用药、药物剂量与试验要求不符、同时应用二线药物或其它影响血小板数目的药物、合并其它疾病等原因从而在上述研究中被排除在外。因此,先前的研究并不能真实客观的反映不同糖皮质激素在真实世界中对于初治ITP患者的疗效及安全性差异。本研究共纳入890名新诊断的ITP患者,其中699名患者初始治疗方案为糖皮质激素。通过分析应用不同的糖皮质激素后在起效时间、治疗效果、不良反应、复发时间、疗效维持时间、乏力改善情况等指标的差异来评价真实世界中不同的糖皮质激素一线治疗ITP的疗效及安全性,为临床用药的选择提供更加准确的依据。研究目的:1.基于真实世界的研究方法,选择山东大学齐鲁医院门诊及住院初治的ITP病人为研究对象,如实记录诊疗全过程,评价不同的糖皮质激素对于初治ITP患者的疗效及安全性。2.分析影响初治ITP患者疗效的因素,从而为ITP患者的临床用药选择提供更加充分的依据。研究方法:1.ITP患者:收集2010年1月—2017年12月就诊于山东大学齐鲁医院血液科且接受糖皮质激素作为一线治疗方案的成人初治ITP患者。所有符合纳入标准的患者均常规进行基本信息采集与记录,用药前记录患者是否合并感染、是否合并乏力、合并症、初始血小板计数、ITP特异性出血评分、抗核抗体、抗血小板自身抗体、巨核细胞数目等。记录治疗药物剂量及用法、伴随用药、不良反应及分级、初始治疗有效率、持续有效率、起效时间、疗效维持时间等。随访终止日期为2017年12月30日。2.治疗方案选择:治疗方案和伴随用药的选择由医生根据患者的特征与患方协商一致后决定。记录并分析治疗过程中应用的糖皮质激素种类及详细用法、是否应用IVIg、是否输注血小板及数量、其他合并用药等。将患者按照大剂量地塞米松治疗组(HDD)和常规泼尼松治疗组(PDN)进行分组,比较两组治疗方法的疗效和安全性。再按照年龄、性别、感染、乏力、基线血小板计数、巨核细胞数、抗核抗体、血小板自身抗体等因素制作行列表,运用统计学方法进行相关性分析,研究两种糖皮质激素治疗的疗效与上述因素之间有无相关性。3.疗效评价:本研究根据国际工作组(International Working Group,IWG)标准评估血液学反应。研究的次要目标包括:起效时间(Time to Response,TTR),有效持续时间(Duration of Response,DOR),治疗后血小板升高的最大值(PLTmax);达到PLTmax的时间(Tmax);与初始疗效和持续时间有关的因素;治疗相关不良事件。4.统计学分析:利用SPSS 22.0及STATA/SE 13.1软件作统计学分析。对两组患者的基线参数、临床及治疗相关特征、初始治疗血液学反应率、持续反应率(Sustained Response,SR)、不良反应发生率等指标采用适当的统计学检验进行描述和比较。采用Logistic回归模型,评价基线参数与两组患者疗效的相关性。应用Kaplan-Meier法绘制DOR曲线,并进行log-rank检验,采用Cox模型计算部分影响因素的危险度比(HR)及其95%置信区间(CI)。将单因素分析P<0.10的因素进入Cox回归模型进行多因素分析。P<0.05为差异有统计学意义。结果:1.基线资料比较:在2010年1月至2017年12月期间,共有890名成年患者被诊断为原发性ITP,699例接受糖皮质激素一线治疗,其中271名患者使用了推荐剂量的地塞米松(HDD组),289例患者使用了推荐剂量的泼尼松或同等剂量的甲强龙(PDN组)。两组患者之间的基线特征相似,且在出血评分、合并症、是否疲劳、是否合并感染、治疗开始时血小板计数、抗核抗体或抗血小板自身抗体、巨核细胞数目等方面均无统计学差异(P均>0.05)。2.初始治疗疗效:两组患者初始反应率相似(88.56%vs 86.51%,P=0.462),但HDD组患者起效时间要快于PDN组(3天vs 5天,P<0.001)。两组患者在联合用药方面无明显统计学差异,与未联合用药的患者相比,联合用药总体反应率明显升高(HDD 组:83.3%vs 74.7%,PDN 组为 84.1%vs 71.8%)。Logistic回归模型结果显示,在HDD组中,更高的PLTmax(OR,1.121;95%(CI,1.037-1.122;P=0.004)和更短的 Tmax(OR,0.935;95%CI,0.892-0.980;P=0.005)与初始反应率呈正相关;然而,在PDN组中,只有更高的PLTmax(OR,1.029;95%CI,1.010-1.048;P=0.002)对初始反应有正向影响。其余基线资料与两种治疗方案的初始反应率均无显著相关性。3.远期疗效:在治疗6个月时,HDD组获得SR的患者比例低于PDN组(35.4%vs.47.1%,P=0.040),但在治疗第12个月以及在随访终点时两组患者获得SR的比例无明显统计学差异(P均>0.05)。在整个随访期间,PDN组患者的DOR优于HDD组(图1;P=0.007)。然而,PDN组中3个月内停药的患者与HDD组患者在治疗6个月、12个月和随访结束时的SR和DOR均无明显统计学差异(P均>0.05)。单因素分析中,初始反应质量能够预测HDD组中的DOR(HR,0.600;95%CI,0.447-0.807;P=0.001);而用药时间能够预测PDN组中的DOR(HR,0.998;95%CI,0.998-1.000;P=0.002)。在多因素分析中,初始反应为CR的应答者与HDD组的DOR正相关(HR,0.496;95%CI,0.349-0.703;P<0.001),而更长的用药时间与PDN组的DOR正相关(HR,0.999;95%CI,0.998-0.999;P=0.002)。4.血小板自身抗体:两组患者中,存在anti-GPIb-IX自身抗体的患者初始治疗反应率低于anti-GPIb-IX自身抗体阴性以及双阳性患者(HDD组P=0.029;PDN P=0.009),但两种抗血小板自身抗体阳性与否(包括单抗体和双抗体阳性)均与两组患者获得SR的几率无关(HDD组P=0.268;PDN组P=0.236),与总的DOR也无相关性(HDD组P=0.281;PDN组P=0.089)。5.安全性:HDD组共有61例患者(22.5%)出现了83个不良反应,而PDN组中共有133例患者(46.0%)出现了285个不良反应(有些患者可能出现不止一种的不良反应)。与HDD组患者相比,PDN组患者出现药物不良反应的几率更高。结论:1.HDD作为ITP的初始治疗提供了有效且更快速的反应,与常规PDN相比,其远期预后至少具有可比性,不良反应更少,耐受性更好。2.HDD能够使ITP患者避免长期应用糖皮质激素的负担。因此,HDD可成为成人原发性ITP患者一线治疗的首选方案。但由于本研究的性质,仍然需要更长期的RCT来确定最优的一线治疗方案。