视网膜变性是一类因视网膜神经细胞逐渐发生退行性变性而导致视力丧失的异质性疾病，主要因感光细胞发生凋亡而致盲,目前尚难治愈。近年来，越来越多的研究发现视网膜自身存在神经保护机制，主要通过神经营养因子来阻断自身细胞的凋亡或增强细胞的存活能力，进而维持视网膜发挥正常的视觉功能。因此，激活视网膜内源性神经保护机制被认为是治疗视网膜变性疾病的合适策略之一。目前，已发现多种神经营养因子能有效地抑制小鼠遗传性视网膜退行性变性，曾给视网膜变性疾病的治疗带来曙光，但因其带来的系统性副作用以及对视网膜产生的保护作用的分子机制不明等因素依旧制约着常规的临床应用，且对视网膜变性疾病的治疗效果依旧不理想。因此，寻找更多新的视网膜保护因子具有迫切性和必要性。为寻找新的视网膜保护因子，本文通过利用小鼠光损伤模型及基因表达谱芯片分析，首次发现光损伤诱导了KITL在感光细胞中表达明显上调，并促进了其受体KIT的磷酸化水平明显升高，提示KIT信号通路在光诱导视网膜损伤过程中被激活。酪氨酸激酶受体KIT介导的信号通路在血细胞形成、配子形成、黑色素细胞发育等过程中均发挥着重要的生理功能，但在视网膜中的生物学功能，尚未见到相关报道。为了分析KIT信号通路在光诱导视网膜损伤过程中的功能，我利用Kit-Wps突变小鼠模型（以下简称为Wps），通过眼内注射KITL结合Western Blot和免疫荧光实验，发现Wps突变抑制了视网膜中KIT对KITL的应答而阻断了KIT信号通路的活性；随后通过光损伤处理结合视觉神经电生理检测、视网膜组织形态学分析以及TUNEL细胞凋亡检测等，发现Wps突变在正常光照条件下未引起视网膜明显的异常，但在强光照条件下却促进了光诱导的视网膜退行性变性，揭示KIT信号通路在光诱导视网膜损伤过程中抑制感光细胞凋亡，从而发挥着重要的视网膜神经保护功能。　　本研究主要内容包括：⑴氧化损伤被认为是神经变性疾病的共同特征之一，同样也出现在光诱导视网膜损伤过程中。感光细胞具有大量的线粒体和脂质，在强光照环境下产生大量的活性氧而引起一系列的氧化损伤反应，最终导致感光细胞发生凋亡。本博士论文研究通过对活性氧以及MDA所修饰蛋白的含量检测，发现Wps突变促进了光诱导的活性氧生成以及MDA修饰蛋白的含量，提示Wps促进光诱导的视网膜氧化损伤；随后通过视网膜外植体培养以及感光细胞661W细胞系体外研究结果均显示， KITL能够有效地抑制H2O2诱导的感光细胞凋亡。这些结果提示KIT信号通路影响光诱导的视网膜氧化损伤，并在视网膜中起到抗氧化作用。⑵为解析KIT信号通路在光诱导视网膜损伤过程中所调控的下游靶分子，研究分析了抗氧化基因在光诱导的Wps纯合子小鼠视网膜中的表达情况，发现光损伤在野生型小鼠视网膜中能够诱导血红素氧化酶1（Hmox1）的表达明显上调，但Wps突变则抑制了光诱导的Hmox1表达，说明光诱导的Hmox1的表达依赖KIT信号通路；为进一步明确该信号通路对Hmox1表达的调控，本研究运用体外基因过表达技术结合Western Blot等检测方法，发现在感光细胞661W细胞系中过表达野生型的KIT能够明显上调HMOX1的表达，而过表达野生型KIT对HMOX1表达的调控作用明显下降，说明该信号通路在感光细胞中调控Hmox1的表达，同时Wps突变降低了KIT对Hmox1的表达调控作用。最后，为明确Hmox1在光诱导视网膜损伤过程中的功能，本研究通过眼内注射结合腺相关病毒AAV8-CMV-Hmox1介导的基因过表达技术，发现外源性过表达HMOX1能够抑制强光诱导的Wps纯合子小鼠视网膜退行性变性以及视觉功能的退化，揭示该信号通路可通过调控HMOX1来发挥视网膜神经保护作用。⑶系统地分析了KIT信号通路在光诱导视网膜损伤过程的功能及相关分子机制，发现光损伤能够诱导感光细胞中的KITL表达上调，激活受体KIT介导的信号通路，进而调控抗氧化基因Hmox1的表达，最终对视网膜产生神经保护作用。该研究成果不仅首次发现了KIT信号通路在视网膜中发挥着重要的神经保护功能，同时也为促进对神经视网膜退行性病变的分子和细胞机理的理解，为寻找治疗视网膜变性等疾病的药物和方法提供理论依据和新思路。