2000年美国Scripps研究所的List，Barbas III教授研究小组发现有机小分子脯氨酸可以催化分子间醛酮的直接Aldol反应，得到了较高的产率和对映选择性。通过对脯氨酸类似物催化能力的研究工作得出结论：只有氮杂五元环氨基酸有机小分子才能够有效地催化直接Aldol反应。　　 本文的研究发现L-脯氨酰胺能够非常有效地催化醛酮之间的直接Aldol反应，同时酰胺基团上质子的酸性对反应的对映选择性影响很大，酸性越强，反应的对映选择性越高。当更多的氢键给体被引入到催化剂的结构中时，催化剂的立体控制能力得到提高。其中L-脯氨酸和(1S，2S)-1，2-二苯基氨基乙醇衍生的脯氨酸酰胺显示出很高的催化活性和对映选择性，它的催化结果比脯氨酸有了大幅度的提高。通过理论计算发现催化剂脯氨酰胺的二级胺和丙酮反应生成烯胺作为Aldol反应的给体，酰胺基和羟基的质子和醛羰基形成双氢键，不但活化了羰基，而且稳定了反应过渡态。该“烯胺-双氢键”过渡态模型很好地解释了实验结果。在此工作基础上，进一步系统地研究了小分子催化剂上所带取代基的电子效应对催化剂催化能力的影响，当原有催化剂的两个苯环换成吸电子能力更强的酯基后，新一代的催化剂表现出了更高的活性和立体控制能力：2％的催化量就足以完成醛酮之间的直接Aldol反应，对于二十多个底物，得到大于96％的对映选择性。　　 在研究含有脯氨酸的多肽水相催化的醛和羟基丙酮直接Aldol反应时，首次得到了1，4-二醇加成产物，其中最好的四肽和五肽催化剂，在优化的条件下对于缺电子芳香醛与羟基丙酮的反应得到较高的产率和高达96％的对映选择性。　　 将对羧酸具有识别能力的氨基吡啶基团引入脯氨酰胺催化剂，用它来催化丙酮和苯基酮酸的直接Aldol反应。经过催化剂结构的改造，在优化的条件下，催化丙酮和α-酮酸获得了中等以上的产率和92-98％的对映选择性，并且利用简单的酸碱倒置策略实现了催化剂的循环利用。