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锌(Zinc)是人脑中含量最丰富的微量元素之一,在突触传递和学习记忆中起重要作用。在老化过程中,随着学习记忆能力的下降,脑内发生不同程度的锌稳态异常,在老年性痴呆(AD)易感脑区锌水平明显增高并直接促进老年斑(SP)的形成。已有研究表明在缺锌儿童补锌可改善大脑发育和提高智力,然而,对正常不缺锌儿童大量补锌是否一定有益于学习记忆和大脑的健康老化还未有确切的结论。本研究以小鼠为研究对象,探讨了幼年期大量锌摄取对脑内锌稳态和学习记忆的影响。方法:出生后21天断奶ICR雄性小鼠48只,随机分为三组(每组16只):正常锌摄入组、低剂量补锌组(相当于儿童每天补锌10 mg)、高剂量补锌组(相当于儿童每天补锌40 mg),通过饮水控制锌摄入。小鼠补锌3个月后,通过一系列行为学实验检测其学习记忆能力。每组随机抽取8只小鼠处死,取血检测血锌水平,原子吸收光谱法检测脑皮质和海马内的锌水平,免疫印记法检测锌转运体、学习记忆相关蛋白表达水平、微管相关蛋白tau的磷酸化水平、相关蛋白激酶和磷酸酯酶表达和活性修饰的变化。余下小鼠停止补锌,继续饲养至20月龄,处死后检测前述相关指标。结果:⑴低剂量补锌组血锌水平较对照组有明显升高,而高剂量组血锌水平与对照组相比无差异;⑵低剂量和高剂量补锌组海马锌水平明显下降;⑶补锌组海马锌转运体ZnT1和ZnT4表达较对照组明显增加,ZnT3表达水平下降;⑷摄锌3个月后,与对照组相比,低剂量补锌组的短期记忆和空间工作记忆明显增强,高剂量补锌组短期记忆能力下降;⑸与对照组相比,低剂量补锌组谷氨酸AMPA受体亚基GLUR2和活性形式的突触蛋白synapsin-1水平显著升高,高剂量补锌组谷氨酸NMDA受体NR2A、NR2B亚基的水平明显降低,GLUR2表达明显下降,突触蛋白Munc18、PSD-93、PSD-95表达明显减少,活性形式的synapsin-1和CaMKⅡ水平明显降低,核转录因子CREB和蛋白激酶细胞外信号调节激酶(ERK)及PKAα的活性形式的表达均明显降低;⑹摄锌后海马tau蛋白在丝氨酸396、丝氨酸404等位点发生过度磷酸化;⑺小鼠老年化后(20月龄),与对照组相比,高剂量补锌组海马区磷酸化的tau和总tau显著增加,synapsin-1表达减少,活性形式的CaMKⅡ明显降低。结论:幼年期低剂量补锌对学习记忆能力有一定的提高,而长期高剂量补锌可能造成脑内锌稳态的异常,进而通过降低谷氨酸受体NR2A/NR2B亚基、受体GLUR2及突触相关蛋白的水平,导致学习记忆能力的降低,并且幼年高剂量补锌的影响可持续到老年,使老年期tau蛋白发生磷酸化和聚集。因此,儿童正常低剂量补锌对学习记忆能力有一定的提高,而盲目的高剂量补锌则可能不仅不利于大脑的健康老化,相反还能促进AD样病理改变的发生。