研究背景：银屑病是一种常见的慢性炎症性皮肤病,包括寻常型、红皮病型、脓疱型和关节病型4种类型。其中最常见的类型为寻常型银屑病。该病主要皮损表现为红斑、斑块上覆银白色鳞屑,可发生在全身任何位置,是皮肤科最为常见的重大疾病之一,被世界卫生组织(WHO)列为20世纪人类皮肤病领域一大顽症。据统计,目前全世界有银屑病患者近8000万。银屑病易复发、难根治,约40%患者伴发关节损伤,尚无特效的治疗手段,严重影响患者身心健康。银屑病的发病率在世界范围内不同人群中有所不同,其中中国的发病率较低,约为0.123%。银屑病的诱发因素有很多,包括日晒、创伤以及药物使用。银屑病的发病机制目前尚未完全明确,研究认为银屑病属于多基因遗传性皮肤病,由遗传和环境因素共同发挥作用所致,遗传流行病学研究显示患者一级和二级亲属的患病较一般人群明显增高。既往的全基因组连锁分析已经发现了银屑病的12个分布于多个不同染色体的易感区域(PSORS1-12),而随着全基因组关联分析(GWAS)研究的广泛运用,越来越多的银屑病易感基因被发现,目前GWAS Catalog数据库共收集了8项银屑病不同人群的GWAS研究,而Meta分析进一步揭示了疾病的易感基因/位点,近年来,外显子组测序和靶向测序以及外显子芯片研究在银屑病功能性编码变异的探寻中发挥了重要的作用,截至目前,国内外通过GWAS、Meta分析、外显子组和靶向测序以及外显子芯片等研究方法共发现银屑病的易感基因/位点74个,大大增加了对银屑病遗传学发病机制的认识。然而目前发现的银屑病易感位点基本上都是SNP,仅能解释银屑病遗传度的一部分,仍存在大量的未知遗传因素有待进一步的发掘。插入/缺失变异(Indel)是遗传变异中的除SNP以外的另一大类变异类型,目前的研究发现Indel与多种复杂疾病和单基因病均相关,银屑病Indel的研究集中于少数几个基因,其中国际上研究最为广泛的为血管紧张素转化酶基因,缺乏整个外显子组范围内系统性搜寻银屑病Indel变异的研究。目的：利用外显子组及靶向测序技术在中国人群中进行大样本量系统地在全基因组范围搜寻银屑病关联的Indels,阐明Indels变异在银屑病发病过程中的作用用,分析Indels是否为影响银屑病的独立信号。方法：选取中国汉族人群银屑病样本781例和匹配的健康对照共676例,运用Illumina Hiseq2000进行外显子组测序,通过单点分析和基于基因的分析发现其中可能的候选基因,结合既往GWAS研究报道的银屑病关联基因和其他免疫性疾病疾病相关基因共计1,326个进行靶向测序,对测序结果中的Indels按照外显子、剪接区、非编码RNA、5’非编码区、3’非编码区、内含子、基因上游、基因下游以及基因间进行总结和归类,使用Plink软件对测序结果进行病例-对照关联分析,从而实现对日标区域内的Indel变异与银屑病的关联进行系统地检测,多重检验校正后得出其中有意义的Indels,运用回归分析将相同区域内有意义的Indels与最显著的SNPs进行比较,分析区域内包含的Tndels是否为独立信号。结果：通过测序数据分析共发现4134个Indels,注释后发现其中Indel数量最多的位于内含子区域,共计3530个,关联分析发现P值小于5×10-3的Indels共有26个,其中多重检验后还有13个依然显著(P<10-6),位于ERAP1、UBLCP1、 IFIH1、ZNF816A、STAT3、GJB2、LNPEP、GPLD1和BRD3基因,其中两个Indel位于ZNF816A和GJB2基因的外显子区域,除BRD3基因上的Indel以外,其余基因上的Indels均位于既往已报道的关联位点所在区域,通过回归分析发现,除了ZNF816A和GJB2基因,其余的基因上的Indels在控制最显著的SNPs之后,关联的显著性消失,提示了这些Indels可能与SNP为相同信号。结论：通过高通量测序研究,系统地分析了Indels与中国汉族人群银屑病的关联,发现了多个银屑病关联Indels,构建了中国人群银屑病病例和对照的Indels变异数据库,加深了对银屑病遗传学发病机制的认识,为后续功能学研究提供基础,同时为其他疾病系统搜寻Indels提供了借鉴。