【摘 要】
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长链多不饱和脂肪酸（polyunsaturated fatty acids,PUFA）与2型糖尿病、高血脂等糖脂代谢紊乱相关疾病的关系一直存在争议,同时基于中国人群的前瞻性研究证据极其缺乏。肠道微生物和呋喃脂肪酸代谢物3-羧基-4-甲基-5-丙基-2-呋喃丙酸（CMPF）可能在长链PUFA与2型糖尿病的关系中发挥重要作用。营养与基因的交互作用研究可能会帮助进一步解析长链PUFA与糖脂代谢紊乱关联结
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长链多不饱和脂肪酸（polyunsaturated fatty acids,PUFA）与2型糖尿病、高血脂等糖脂代谢紊乱相关疾病的关系一直存在争议,同时基于中国人群的前瞻性研究证据极其缺乏。肠道微生物和呋喃脂肪酸代谢物3-羧基-4-甲基-5-丙基-2-呋喃丙酸（CMPF）可能在长链PUFA与2型糖尿病的关系中发挥重要作用。营养与基因的交互作用研究可能会帮助进一步解析长链PUFA与糖脂代谢紊乱关联结果的异质性。为明确长链n-6 PUFA与2型糖尿病的关系及作用机制,本课题首先通过前瞻性队列研究探索了中国人群中长链n-6 PUFA与2型糖尿病的前瞻性关联。结果表明:中国人群中红细胞γ-C18:3n6和膳食C18:2n6是2型糖尿病的潜在风险因素。红细胞C18:2n6或C20:4n6与2型糖尿病发病风险无显著相关性。在发现关联的基础上,我们进一步探索了肠道菌群在长链n-6 PUFA与2型糖尿病关联中的作用。结果表明,在中国人群中,基线红细胞γC18:3n6与肠道微生物α-多样性呈负相关关系,并与肠道微生物β-多样性显著相关。肠道微生物α-多样性在γC18:3n6与2型糖尿病的关联中起到了潜在的中介作用。Butyrivibrio、Blautia、Oscillospira、Odoribacter、S24-7 other、Rikenellaceae other和Clostridiales other既富集在γC18:3n6最低四分位组,也富集在非2型糖尿病组中。另外,膳食中C18:2n6的摄入量与肠道微生物α-多样性也显著负相关。进一步探索了富含长链n-6 PUFA的食物（植物油、坚果和豆类）与肠道菌群及糖代谢指标的关联后发现,短期的植物油摄入与肠道微生物α-多样性正相关。长期的坚果摄入与Enterococcaceae spp负相关。Enterococcaceae spp与空腹胰岛素呈正相关关系。为探明长链n-3 PUFA、CMPF与2型糖尿病三者的关系及可能的作用机制,我们结合人群队列和动物实验开展了系列研究。首先通过前瞻性队列研究探索了长链n-3 PUFA、CMPF和2型糖尿病3者之间的关系。研究发现红细胞C20:5n3和C22:5n3与2型糖尿病发病风险负相关。红细胞C20:5n3、C22:5n3和C22:6n3与CMPF显著正相关,而CMPF与2型糖尿病也显著负相关。采用中介分析的研究方法,我们发现CMPF部分介导了长链n-3 PUFA（包括C20:5n3和C22:5n3）与2型糖尿病发病风险的关联。进一步,我们通过动物实验探索长链n-3 PUFA对CMPF以及肠道菌群的影响。研究发现:C20:5n3和C22:6n3干预后,小鼠血清CMPF含量显著升高,粪便中梭菌目下相关菌属丰度增加。我们通过抗生素饮水建立无菌小鼠模型,评估肠道菌群在长链n-3 PUFA与CMPF关系中发挥的中介作用。研究发现,在进行C20:5n3和C22:6n3干预以后,未进行抗生素处理的普通组小鼠,CMPF含量高于抗生素处理小鼠组。最后,为明确基因-长链PUFA交互作用与血脂的关系及作用机制,我们在中国人群中探索了CD36基因多态性与海洋n-3 PUFA的交互作用对血脂及肠道微生物结构的调节作用。研究发现仅在CD36 rs1527483 GG等位基因携带者中,可以观察到海洋n-3 PUFA与高密度脂蛋白胆固醇显著正相关、与总甘油三脂显著负相关。C22:6n3与CD36 rs1527483也存在交互作用。进一步,基于肠道菌群的数据,我们发现只有在rs1527483 GG等位基因携带者,而不是AA/AG携带者中,C22:6n3与肠道微生物α-多样性显著正相关。同时C22:6n3与粪便中梭菌目下相关菌属的相对丰度和丙酸含量显著正相关。上述微生物特征与血脂、宿主胆汁酸和芳香族氨基酸的生物合成和代谢途径等有关。综上所述,长链n-6 PUFA与2型糖尿病发病风险呈显著正相关,而长链n-3PUFA与2型糖尿病发病风险呈显著负相关。肠道菌群和呋喃脂肪酸代谢物CMPF可能是长链PUFA与2型糖尿病关系中的重要中介因素。肠道菌群可能介导了n-3PUFA与CMPF两者的正相关关系。CD36基因多态性位点与脂肪酸可能通过交互作用,调节肠道菌群多样性以及改变血脂水平。本论文为糖脂代谢紊乱的精准营养防治提供重要依据和理论基础。
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