【摘 要】
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近年来,致病微生物传播感染事件频发,已成为了全球首要的公共健康问题。2019年底来势汹汹的新型冠状病毒（2019-n COV）,更是引起了世界性恐慌。因此,研发新型高效广谱抗菌剂以有效阻断致病微生物传播是全球热点研究之一。氯胺以其高效广谱等优点作为抗菌剂备受青睐,然而氯胺亲水性差的特性严重限制了其应用范围以及抗菌效率。本组将季铵盐（QA）等离子结构引入到氯胺中得到了系列离子型氯胺抗菌剂,解决氯胺水
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近年来,致病微生物传播感染事件频发,已成为了全球首要的公共健康问题。2019年底来势汹汹的新型冠状病毒（2019-n COV）,更是引起了世界性恐慌。因此,研发新型高效广谱抗菌剂以有效阻断致病微生物传播是全球热点研究之一。氯胺以其高效广谱等优点作为抗菌剂备受青睐,然而氯胺亲水性差的特性严重限制了其应用范围以及抗菌效率。本组将季铵盐（QA）等离子结构引入到氯胺中得到了系列离子型氯胺抗菌剂,解决氯胺水溶性,也极大提升了氯胺抗菌活性;尤其当阳离子中心携有烷基长链烷基时,这类复合型氯胺展示了两个抗菌中心的协同抗菌作用;此外,本组近期报道的Gemini-季铵盐氯胺则展示了明显的“团队”抗菌效应。本文拟在前期研究基础上,设计合成一系列新型季铵盐型氯胺类似物,以深入探究季铵盐型氯胺的抗菌构效关系。主要研究内容如下:以5,5-二甲基海因（DMH）为原料,通过烷基化、季铵化和氯化等多步合成策略分别制备了季铵盐型氯胺类似物14～20、21～26（第二章）、对称型Gemini-季铵盐氯胺31～34（第三章）以及QA侧链衍生类季铵盐型氯胺35～38（第四章）,并采用NMR和HRMS进行了结构表征。以大肠杆菌（ATCC 25922）和金黄色葡萄球菌（ATCC 25923）开展了抗菌测试工作并进行了构效关系的初步研究。抗菌结果表明,1)QA与DMH之间亚甲基linker长度对氯胺整体抗菌活性有决定性的影响,尤以linker最短时（14）抗菌性能最为突出,这可能是荷质比最大所致;此外,在荷质比不变的情况下,携长烷基链-C12H25（21）也展示了较为出色抗菌活性,再次印证了之前所报道的协同抗菌效应;2)随着Gemini-季铵盐氯胺结构中QA间linker增大,抗菌活性先减弱后增强,linker最长（34）抗菌活性同系物中最好,且优于已报道Gemini-季铵盐氯胺。推测这一抗菌活性的提升源自于QA单元与氯胺单元间烷基链长度的改变,以及Gemini结构特殊的“团队”抗菌效应;3)阳离子中心侧链衍生的QA型氯胺中,正丁基（-C4H9）衍生的氯胺37抗菌性能最为突出,推测原因是此时的氯胺37兼有不错的疏水性和分子荷质比,即在二者之间达到了一个平衡所导致的。
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