【摘 要】
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目的:研究IL-1β引起的关节软骨细胞ADAMTS-5上调的现象和作用机制,以及在此病理过程中HDAC对其调控机制。方法:使用浓度梯度的IL-1β刺激大鼠软骨细胞24h,用PCR检测ADAMTS-5
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目的:研究IL-1β引起的关节软骨细胞ADAMTS-5上调的现象和作用机制,以及在此病理过程中HDAC对其调控机制。方法:使用浓度梯度的IL-1β刺激大鼠软骨细胞24h,用PCR检测ADAMTS-5的表达,CCK8检测细胞增殖毒性的影响。再用10ng/mL的IL-1β刺激大鼠软骨细胞,用WB和PCR检测时间依赖的ADAMTS-5和MAPK相关信号分子的表达规律,并以相应的信号通路激动剂和抑制剂加以验证。IL-1β处理软骨细胞后,以PCR检测软骨细胞的HDAC各亚型变化,并使用TSA和PCI-34051两种HDAC抑制剂研究它们对经IL-1β刺激的软骨细胞的影响。在这它们预处理软骨细胞后再使用IL-1β刺激细胞,以研究上述影响的作用机制。另外再用对应的siRNA验证上述抑制剂的效应及机制。结果:与对照组相比,IL-1β刺激可引起软骨细胞ADAMTS-5表达增高,在此过程中可以观察到ADAMTS-5的上升具有时间依赖性,同时伴有ERK及JNK分子的磷酸化。相应的ERK和JNK的激动剂或者抑制剂可以模拟或者阻断IL-1β刺激结果。IL-1β刺激后,HDAC4和HDAC8表达增加。TSA和PCI-34051则可以阻断IL-1β的刺激结果,经它们预处理后的细胞再经IL-1β刺激时ERK和JNK磷酸化较未处理组有不同程度的减弱。对应的siRNA处理结果与上述抑制剂预处理结果类似。结论:IL-1β可上调HDAC4和HDAC8,进而激活MAPK信号通路的ERK、JNK分子磷酸化来诱导关节软骨细胞产生大量的ADAMTS-5以降解软骨细胞外基质,引起软骨退变和损伤。因此HDAC4和HDAC8可能是OA发病机制中潜在的有意义的治疗靶点。
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