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目的:研究肿瘤内微血管密度(IMVD)、基质金属蛋白酶2(MMP-2)、基质金属蛋白酶9(MMP-9)、组织金属蛋白酶抑制物(TIMP-2)、血管内皮生长因子(VEGF)、碱性成纤维细胞生长因子(b-FGF)在非小细胞肺癌(NSCLC)的表达及其生物学意义,探讨它们在NSCLC浸润和转移中的作用;通过Logistic回归分析筛选上述指标,建立Logistic回归模型,以便临床预测NSCLC转移实际应用。
方法:对1998~2001年手术切除的95例NSCLC病理标本,用免疫组化(S-P法)染色技术对MMP-2、MMP-9、TIMP-2、VEGF及b-FGF进行检测,根据阳性物质着色深浅及面积综合判断表达强度,通过光学显微镜下计算CD34标记的微血管数目而获得IMVD。通过x2检验、Yates校正的x2检验、F检验、t检验等统计方法对免疫组化表达强度与临床病理资料进行分析;进行Logistic单因素和多因素回归分析,建立Logistic回归模型,并进行回代分析,验证模型效果,以及举例应用。
结果:MMP-2、MMP-9及TIMP-2不仅在NSCLC癌细胞中呈阳性表达,尤其是在浸润活跃处表达细胞较多,染色较深,而且其间质中的纤维细胞亦大量表达;VEGF主要表达于肿瘤细胞,肿瘤坏死区刚近和浸润活跃处表达较多,染色较深,b-FGF主要表达于肿瘤细胞和/或瘤内的间质细胞。
MMP-2、MMP-9、TIMP-2、VEGF、b-FGF在NSCLC的阳性表达显著高于癌周正常肺组织(P<0.01);它们在NSCLC的阳性表达均与病理亚型无明显相关(P>0.05);MMP-2、TIMP-2的阳性表达与NSCLC病理分级有关(MMP-2正相关,P<0.01;TIMP-2负相关,P<0.05),MMP-9、VEGF、b-FGF在分级间有差异,但无显著性(P>0.05);VEGF和b-FGF在NSCLC中晚期(Ⅲ+Ⅳ)的阳性表达显著高于早期(Ⅰ+Ⅱ)(P<0.01;P<0.05),MMP-2、MMP-9的阳性表达与NSCLC的TNM分期无明显相关(P>0.05)。
MMP-2、MMP-9、TIMP-2、VEGF、b-FGF在阳性表达癌组织中的IMVD比阴性表达癌组织中的IMVD显著增高(P<0.01或P<0.05),而且VEGF和b-FGF在共阳性表达癌组织中的IMVD比共阴性表达癌组织中的IMVD显著增高(P<0.01),TIMP-2在阳性表达癌组织中的IMVD则比阴性表达癌组织中的IMVD显著减少(P<0.01);MMP-2、VEGF和b-FGF在NSCLC的阳性表达与NSCLC淋巴结转移呈正相关(P<0.05),而TIMP-2在NSCLC的阳性表达与NSCLC淋巴结转移呈负相关(P<0.05),MMP-9在NSCLC的表达与NSCLC淋巴结转移无明显相关(P>0.05)。
Logistic单因素分析显示VEGF、b-FGF、MMP-2、IMVD与NSCLC淋巴结转移危险有关(P<0.05),TIMP-2与NSCLC淋巴结转移危险下降有关(P<0.05);Logistic多因素分析显示IMVD、MMP-2对NSCLC淋巴结转移有显著回归效果而选入Logistic回归方程,概率模型判断总符合率为72.6%。
结论:MMP-2、MMP-9及TIMP-2不仅在癌细胞中呈阳性表达,而且其间质中的纤维细胞亦大量表达,该类纤维细胞可能在NSCLC浸润和转移中起协同作用。
MMP-2和TIMP-2可能均参与了NSCLC血管生成的调节,其表达失衡促进肿瘤的侵袭和转移;VEGF和b-FGF在促进血管形成和促进肿瘤转移方面有协同作用。
IMVD、MMP-2、TIMP-2、VEGF和b-FGF的检测对于判断NSCLC的淋巴结转移具有临床应用价值。
MMP-2、MMP-9、TIMP-2、VEGF和b-FGF的检测对于判断NSCLC的组织分化、TNM分期等恶性生物学行为具有重要意义。
抗NSCLC的血管生成治疗及抗NSCLC转移的生物治疗应多因素联合应用。
对NSCLC组织标本进行IMVD、MMP-2检查能预测绝大多数NSCLC的淋巴结转移情况,能早期发现有转移倾向的高危人群,有助于NSCLC的个体化治疗和改善预后。