乳腺癌是一类发生率较高的恶性肿瘤,其中三阴性乳腺癌（TNBC）是一种雌激素受体、孕激素受体和人表皮生长因子受体2均为阴性的乳腺癌。相比于其他类型的乳腺癌,TNBC患者更容易发生肺转移,预后相对较差,且对化疗药物易产生耐药,对免疫疗法的响应性很差,针对TNBC导致的肺转移治疗方法十分局限。肿瘤细胞的生长及转移是免疫抑制、肿瘤细胞有氧糖酵解、血小板与肿瘤细胞相互作用的结果。因此,解除肿瘤内部免疫抑制及抑制肿瘤有氧糖酵解有可能是一种可行的抑制TNBC及肺转移的方法。本研究发现表观遗传药物组蛋白去乙酰化酶抑制剂帕比司他（Pano）和溴结构域蛋白4（BRD4）抑制剂JQ1联合应用可有效治疗TNBC及肺转移。基于肿瘤细胞高表达LRP1,乳铁蛋白（LF）作为LRP1的配体,因此本研究通过乳化-高压均质法设计了乳铁蛋白纳米粒即LFnps,共载组蛋白去乙酰化酶抑制剂帕比司他（Pano）和BET抑制剂JQ1。同时,由于肿瘤微环境内部高表达肝素酶（Hpa）,因此通过静电吸附的方法在LFnps的外部连接肝素,制备出仿生纳米粒即HLnps。本研究分别对HLnps和LFnps的电位、粒径分布、形貌、稳定性、酶解特性、缓释作用等进行了表征,在体外评价了两种纳米粒在4T1细胞上的摄取行为、毒性以及调控血小板蛋白表达的能力,在体内通过活体成像仪考察纳米粒在小鼠肿瘤部位的蓄积能力,并在原位三阴性乳腺癌模型上考察纳米粒的治疗效果。实验结果表明,该仿生纳米粒HLnps粒径约90 nm,呈单峰分布,粒度较窄,PDI控制在0.2以内。在高表达肝素酶的肿瘤微环境中,该纳米粒表面带有负电荷的肝素可被降解,从而发生电荷反转,暴露出带正电的乳铁蛋白纳米粒（LFnps）,减少正常组织细胞对药物的摄取,减少毒性,增强在肿瘤部位及转移灶点的靶向能力。被降解的肝素还可以抑制血小板P-Selectin及血管内皮生长因子（VEGF）的表达,从而抑制血小板与肿瘤细胞相互作用导致的肿瘤细胞转移。而且,HLnps能显著改善肿瘤治疗效果,有效抑制原位乳腺癌向肺部转移。体内机制显示,该纳米给药系统提高肿瘤组织中抗肿瘤的M1型巨噬细胞比例,降低促进肿瘤的M2型巨噬细胞比例,下调PD-L1的表达水平,改善肿瘤组织的免疫微环境;通过抑制C-MYC/HIF1α/LDHA轴抑制肿瘤细胞有氧糖酵解,降低肿瘤部位乳酸的水平,改善肿瘤组织代谢微环境。从而发挥抑制肿瘤生长及肺转移的作用。综上所述,本研究针对乳腺肿瘤微环境高表达肝素酶以及肿瘤细胞表面高表达LRP1的特征,设计了用于治疗TNBC的共载Pano和JQ1的肝素酶响应性仿生纳米系统。该系统能显著提高药物递送效率,改善肿瘤的免疫治疗效果,并能有效抑制原位乳腺癌向肺部转移。