EGFR突变状态对NSCLC预后的影响

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目的:肺癌是全球首位的癌症致死疾病。当前表皮生长因子受体(Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR)基因靶向治疗已经成为晚期非小细胞肺癌(Non-Small Cell Lung Cancer, NSCLC)治疗的研究热点之一。EGFR突变阳性患者对EGFR-酪氨酸激酶抑制剂(Tyrosine Kinase Inhibitor, TKI)的反应明显优于突变阴性患者,但EGFR突变状态和NSCLC临床病理特征的关系及其术后生存期的影响目前鲜有报道。本研究的目的是回顾性分析经手术治疗的非小细胞肺癌患者EGFR突变状态,探讨非小细胞肺癌临床病理特征、核苷酸切除修复交叉互补基因1(Excision Repair Cross-Complementation group1,ERCC1)、肺部肿瘤标志物和EGFR突变状态与手术患者预后的关系。方法:选取自2009年3月至2011年3月在我院就诊经手术切除的373例NSCLC患者,对所有患者新鲜组织采用定量PCR法检测EGFR基因突变状态,用免疫组化的方法检测ERCC1在全组中293例非小细胞肺癌组织中的表达,并对全组中的355例患者行血清肿瘤标志物(Cyfra21-1, SCC, CEA, NSE)测定。对所选病例中的肺癌患者,分析EGFR突变状态与ERCC1,临床病理因素及血清肿瘤标志物之间的关系,同时分析EGFR突变状态、突变类型及所有临床病理因素对肺癌术后患者预后的影响。结果:1. EGFR突变159例,野生型214例,突变率为42.6%,主要发生在19号和21号外显子,19号外显子占49.7%,21号外显子占47.9%,其它占2.4%。ERCC1蛋白表达主要位于细胞核,阳性率为39.2%。2.在临床病理因素中,突变在女性、非吸烟、腺癌以及年龄<60岁的患者中所占比例分别是64.8%、61.6%、89.3%和62.9%。与男性、吸烟、非腺癌及=60岁相比,差异均有统计学意义(X2值=6.585-110.259,p=0.000-0.010)。EGFR突变状态还与T分期、淋巴结阳性率(metastatic lymph node ratio, LNR)相关,EGFR突变更多见于T分期更早的患者,且EGFR突变更多见于LNR较高患者,差异均有统计学意义(χ2值=5.024,13.795,p=0.001,0.025). ERCC1蛋白表达阳性率为39.2%,与EGFR突变状态有明显相关性,差异具有统计学意义(X2=6.635,p=0.010)。但是不同突变位点与性别、病理类型淋巴结阳性率、T分期、ERCC1表达等临床病理因素之间的差异无统计学意义。3.比较肺部肿瘤标志物与EGFR突变状态的关系中显示:SCC及Cyfra1-1升高多见于EGFR野生型患者,而CEA升高则多见于EGFR突变型患者(X2=5.135-15.092,p=0.000-0.023)。而肺部肿瘤标志物与不同突变位点之间并无显著相关性,差异无统计学意义。4.在生存期方面,EGFR野生型无病生存期优于突变型患者(X2=10.247,p=0.001)。19、21号外显子突变的中位无病生存期分别是15个月和13个月,差异无统计学意义(X2=0.407,p=0.523)。单因素Kaplan-Meier生存分析显示:全组患者的临床病理因素中,不吸烟、腺癌、病理分期Ⅰ-Ⅱ、低LNR及CEA.Cyfra21-1、NSE正常都是患者预后良好的因素(p<0.05)。将单因素分析中p<0.05的因素进行Cox回归分析,其中病理类型和病理分期是影响患者预后的独立因素。比较临床病理因素与患者DFS之间的关系,低淋巴结阳性率、病理分期Ⅰ-Ⅱ和CEA正常是患者无病生存的保护性因素。结论:1.EGFR突变在女性、不吸烟、腺癌、年龄<60岁及T1-2患者中更多见。EGFR突变更多出现在ERCC1阴性表达患者中,因此ERCC1对EGFR突变状态有一定的提示作用;且EGFR突变更多见于淋巴结转移阳性率较高患者。2.SCC及Cyfra21-1升高多见于EGFR野生型患者,而CEA升高则多见于EGFR突变型患者,因此肿瘤标志物对EGFR突变有一定的预测作用,尚需进一步研究。3.EGFR野生型肺癌术后患者具有较长的无病生存期,因此EGFR突变状态具有预测复发转移的意义。不吸烟、腺癌、病理分期Ⅰ-Ⅱ、低LNR及CEA. Cufra21-1、NSE正常都是患者预后良好的因素,其中病理类型和病理分期是影响患者预后的独立因素。
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