研究背景肾病综合征(nephrotic syndrome,NS)水肿治疗常面临“利尿剂抵抗”。托拉塞米是吡啶磺酰脲类袢利尿剂[1],肾小管小管侧药物浓度是利尿剂起效的决定性因素[2]。对短效利尿剂呋塞米,研究提示延长静脉注射时间,有助于维持稳定的尿液药物浓度从而提高疗效[3];托拉塞米静脉注射后的半衰期为3～6h[1],常规使用静脉注射的给药方式。有研究在家兔试验及慢性心功能不全患者发现延长托拉塞米静脉滴注时间可获得更大的尿量及尿钠排泄[4,5]。本研究对托拉塞米使用恒速输液泵静脉滴注2小时与静脉注射进行疗效比较,探索托拉塞米治疗NS水肿的更有效更合理的用药模式。研究方法1.对象经广东省人民医院伦理委员会审批,并在中国临床试验中心注册(www.chictr.org.cn,注册号 ChiCTR-IPR-15006391)后,纳入了31 名诊断NS、年龄18～70岁并且需要利尿治疗的患者,均已签署知情同意书。排除标准及退出标准为:(1)低血压;(2)急性肾损伤或慢性肾功能不全,肝硬化或肝功能异常,心功能不全;(3)发热,气促,呕吐,腹泻,深静脉血栓形成,血钠、血钾异常;(4)接受糖皮质激素治疗;(5)治疗过程中出现血白蛋白、尿白蛋白、尿钠等指标变化,或体重下降过快、少尿。2.方案采用二阶段交叉设计方案,洗脱期为48小时。试验前停止静脉利尿剂48小时。第1天和第3天分别是准备期及洗脱期,受试者接受病史采集、体检、血尿生化检测,同时对症治疗以维持水、电解质平衡;根据水肿的病情使用相同方案的呋塞米静脉治疗。试验过程中统一钠盐摄入、饮食方案及其他治疗药物。试验第2天,受试者随机分配至2-min静脉注射治疗或2-h恒速泵静脉滴注治疗,试验第4天所有受试者交叉进入另一种治疗模式,使用同一剂量托拉塞米(20mg或40mg)。采用治疗后24小时尿量、尿钠、尿氯排泄总量作为疗效指标。部分受试者在注射药物后采集血标本进行药物浓度检测。3.检测生化检测是使用贝克曼库尔特生化仪。血、尿托拉塞米浓度测定采用高效液相色谱-质谱联用技术,检测原液得托拉塞米总浓度,经1OKDa的超滤浓缩管离心后得到的超滤液检测所得为游离态托拉塞米浓度。采用Analyst 1.4.2软件分析数据。4.统计使用nQuery Adivisor软件估算样本量。数据用均数±标准误表示,采用SPSS 17.0统计软件,二阶段交叉设计的方差分析方法,p值<0.05定义为组间差异具有统计学意义。结果1.纳入31名受试者,23名受试者完成试验。年龄为18～63岁,肾小球滤过率60～150mL/min/1.73m2,肾小球微小病变及膜性肾病是主要的病理类型。2.2-h恒速泵静脉滴注组(恒速泵组)的24小时尿量(1650±126 vs 1402±92 mL)、尿氯(173±19 vs 131±14 mmol)、尿钠(152±18 vs 118±14 mmol)以及24小时FENa高于静脉注射组,p值均<0.05。3.与静脉注射组比较,恒速泵组的尿液总托拉塞米减少但其差异无统计学意义(6.19±0.73 vs 7.08±0.90mg,p>0.05),游离态托拉塞米在两组间未见明显差异(3.55±0.58 vs 3.46±0.60 mg,p>0.05),但恒速泵组中结合态托拉塞米(2.55±0.37 vs3.63±0.57mg)显著减少、尿量与托拉塞米排泄总量的比值(353±58.5vs260± 35.5 mL/mg)显著升高,p值均<0.05。血药浓度-时间曲线中,恒速泵组的AUC值显著高于静脉注射组(9.50±2.38 vs 2.86±0.52 h×mg/L,p<0.05)。结论肾病综合征患者使用托拉塞米恒速泵持续静脉滴注2小时,与常规的静脉注射治疗模式比较,其利尿作用显著增强。