氯吡格雷是由法国赛诺菲公司研制开发的一种抗血小板凝结的药物,其最初是以氯吡格雷硫酸氢盐的形式推出,其疗效明显,前景可观。该化合物属于噻吩并吡啶类手性化合物,其合成技术有相当的难度。本文研究的目的是在原有氯吡格雷合成方法的基础上进行了优化,设计了新的适合于工业化生产合成路线,合成了高手性纯度的氯吡格雷游离态,并研究了其三种晶型合成和表征,避开了现有专利保护对于晶型Ⅱ的保护,为氯吡格雷制剂的研究创造有利条件。本文对其合成路线进行了研究,选择实验了三条路线,发现了其中自行设计的路线比较适合工业化生产,于是将其定为合成路线,而后对其硫酸盐所存在的三种晶型进行了探索。首先,综述了现有氯吡格雷的合成途径,在现有文献报道基础上以工业化生产为目的,选用简单易得的工业化生产对环境友好、对人体无毒的产品作为起始原料,开发条件温和易于工业化生产合成路线,以外消旋的邻氯苯甘氨酸等为起始原料,经甲酯化反应、与对甲苯磺酸噻吩-2-乙酯的亲核取代、与多聚甲醛发生曼尼希缩合、拆分等反应得到氯吡格雷。对获得产品进行了核磁共振谱、质谱、旋光和元素分析以确证其分子结构为S-氯吡格雷。其次,选择了 S-氯吡格雷硫酸氢盐存在的三种晶型:Ⅰ型,Ⅱ型和不定形来研究制备,并对如何获得其高纯度游离态的制备方法进行了研究,对获得产品做了热分析、红外、粉末X-衍射和显微镜观察,并获得三种晶型各自谱图。最后,细化了难度最大的晶型Ⅰ制备实验条件,从溶剂种类、晶种、反应温度和搅拌速度等方面研究了能制备晶型Ⅰ的工艺条件,也计算了制备晶型Ⅰ的原材料成本。按照本文的合成方法可以制备出氯吡格雷硫酸氢盐晶型I的原材料成本只要1254.08元/kg,收率26%(比文献收率20%高),纯度高于99.95%,纯度超高。本文设计的是一条比较理想的工业化路线!