【摘 要】
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第一部分TGF-β1通过鞘氨醇激酶2依赖的方式激活Fyn,AKT,STAT3促进肾脏间质纤维化的发生鞘氨醇-1-磷酸及其受体在多种肾脏疾病中扮演重要角色。鞘氨醇激酶是催化鞘氨醇产生具有生物活性的鞘氨醇-1-磷酸的重要限速酶,然而鞘氨醇激酶2（Sphk1）在肾脏间质纤维化中扮演何种角色,尚不明确。此项研究,我们旨在探索Sphk2在肾脏间质纤维化发生中的作用及其可能的分子机制。在肾脏纤维化病人的肾脏样
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第一部分TGF-β1通过鞘氨醇激酶2依赖的方式激活Fyn,AKT,STAT3促进肾脏间质纤维化的发生鞘氨醇-1-磷酸及其受体在多种肾脏疾病中扮演重要角色。鞘氨醇激酶是催化鞘氨醇产生具有生物活性的鞘氨醇-1-磷酸的重要限速酶,然而鞘氨醇激酶2（Sphk1）在肾脏间质纤维化中扮演何种角色,尚不明确。此项研究,我们旨在探索Sphk2在肾脏间质纤维化发生中的作用及其可能的分子机制。在肾脏纤维化病人的肾脏样本中,我们发现Sphk2阳性细胞（主要为间质成纤维细胞）数目随着肾脏纤维化发病程度加重而显著提高;在小鼠单侧输尿管梗阻这一肾脏间质纤维化模型中,Sphk2的表达水平随着纤维化进展逐渐提升;Sphk2敲除后,结扎侧肾脏中细胞外基质的沉积、炎性细胞因子水平、免疫细胞浸润等相较于WT小鼠的结扎侧肾脏明显降低,但是促纤维化细胞因子如TGF-β1却没有明显改变;在大鼠肾脏成纤维细胞系NRK-49F中,TGF-β1能够以TGFβR依赖而经典Smad通路非依赖的方式明显促进Sphk2的表达;通过小分子抑制剂ABC294640或si RNA阻断Sphk2,可以显著抑制AKT及STAT3的激活以及纤维化产物的产生,但是对Smad2和Smad3的磷酸化却没有明显影响;免疫共沉淀实验揭示了Sphk2可与Fyn直接结合,进而影响Fyn的磷酸化及下游AKT、STAT3的磷酸化激活,最终调控肾脏纤维化进程。综上,我们的研究表明Sphk2-Fyn-STAT3/AKT信号可能是TGF-β1介导的肾脏纤维化治疗的新靶点。第二部分鞘氨醇激酶2稳定HDAC4水平在肾脏间质纤维化发生中的作用及机制肾脏纤维化是所有慢性肾脏疾病的共同转归,最终发展为肾衰竭。鞘氨醇激酶（Sphks）主要通过催化鞘氨醇生成具有生物学活性的鞘氨醇-1-磷酸来发挥作用。我们的前期研究已经证实Sphk2可激活成纤维细胞从而促进肾脏纤维化。组蛋白去乙酰化酶（HDACs）可通过去除组蛋白赖氨酸残基上的乙酰基团调控基因转录,其中HDAC4可在刺激因素作用下通过胞核与胞质穿梭发挥调节功能。在此项工作中,我们首先在体外大鼠肾脏成纤维细胞中观察了TGF-β1对HDAC4蛋白水平的影响,发现TGF-β1可促进HDAC4的表达;通过小分子抑制剂LMK235及HDAC4 si RNA阻断HDAC4,可以明显抑制TGF-β1诱导的Fibronectin和α-SMA表达;在体内,给予单侧输尿管梗阻小鼠腹腔注射LMK 235连续7天,可显著降低肾脏中纤维化产物Fibronectin和α-SMA的表达,肾小管及肾小球的损坏,炎性细胞浸润以及胶原纤维的沉积;在单侧输尿管梗阻模型中,Sphk2敲除可显著降低结扎侧肾脏中HDAC4的蛋白水平;在细胞水平,ABC294640可显著抑制HDAC4的蛋白水平,但对HDAC4 m RNA水平的影响却与蛋白水平相反;通过免疫共沉淀实验证实Sphk2可以与HDAC4直接结合,并可稳定HDAC4水平。综上,我们发现HDAC4参与肾脏间质纤维化的发生,并可以通过与Sphk2结合稳定其水平,从而促进肾脏纤维化发生。
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