【摘 要】
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目的:MLN4924(又名pevonedistat)是一种泛素类小分子NEDD8的激活酶抑制剂,作为新一代抗肿瘤的分子靶向药物,能诱导肿瘤细胞的周期阻滞、凋亡、衰老和自噬等。目前已在多种实体和血液恶性肿瘤中进行Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ期临床试验,在膀胱癌(bladder cancer,BC)中尚未开展临床试验。最近研究发现其脱靶效应能激活表皮生长因子受体(epithelial growth factor rec
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目的:MLN4924(又名pevonedistat)是一种泛素类小分子NEDD8的激活酶抑制剂,作为新一代抗肿瘤的分子靶向药物,能诱导肿瘤细胞的周期阻滞、凋亡、衰老和自噬等。目前已在多种实体和血液恶性肿瘤中进行Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ期临床试验,在膀胱癌(bladder cancer,BC)中尚未开展临床试验。最近研究发现其脱靶效应能激活表皮生长因子受体(epithelial growth factor receptor,EGFR)下游的PI3K/AKT和RAS/MAPK/ERK信号通路,而这些通路的激活能促进BC细胞的增殖、迁移、耐药等。所以我们猜想,抑制AKT和ERK信号通路能增强MLN4924的抗肿瘤效果。塞来昔布(celecoxib)是一种选择性的环氧化酶2(Cyclooxygenase-2,COX-2)抑制剂,临床上常作为抗炎镇痛药已有20余年,近年来大量的前临床和临床研究表明,celecoxib对多种肿瘤细胞有着抗癌效果。同时我们发现celecoxib能抑制膀胱癌细胞中的AKT和ERK信号通路的激活,所以我们将celecoxib与MLN4924联合使用,探究它们在膀胱癌中的联合用药的治疗效果以及作用机制。方法:采用两株高级别的BC细胞系T24和5637进行研究。CCK8法检测MLN4924联合celecoxib后对BC细胞增殖的影响,检测MLN4924对BC细胞的半抑制浓度(half maximal inhibitory concentration,IC50)。平板克隆实验和流式细胞凋亡实验检测联合用药对BC细胞的克隆形成和凋亡能力的影响。细胞划痕和transwell小室侵袭实验,检测联合用药对BC细胞侵袭和迁移能力的影响。蛋白质免疫印迹(Western blot,WB)法检测AKT、ERK、p-AKT(S473)、p-ERK蛋白的表达量,以及凋亡相关蛋白PARP、Bcl2、BAX的表达量和上皮间质转化(Epithelial-mesenchymal transition,EMT)相关蛋白N-cadherin、E-cadherin、Vimentin的表达量,以β-actin蛋白作为内参。用T24细胞构建裸鼠皮下移植瘤模型,检测联合用药对BC肿瘤的生长抑制作用。结果:Celecoxib能使MLN4924对BC细胞的IC50曲线左移,使MLN4924能以更小的剂量抑制BC细胞的增殖。并且celecoxib能增强MLN4924抑制BC细胞克隆形成的能力,增加细胞的凋亡,降低细胞划痕的伤口愈合速度,并减少穿过transwell小室的BC细胞数量。WB实验发现:MLN4924能上调T24和5637细胞中p-AKT(S473)和p-ERK蛋白的表达,而celecoxib能显著下调T24和5637两种细胞中p-AKT(S473)和p-ERK的表达,从而抑制AKT和ERK信号通路的激活;Celecoxib上调促凋亡蛋白PARP,BAX的表达量,下调抗凋亡蛋白Bcl2的表达量;Celecoxib能下调N-cadherin,Vimentin蛋白的表达量,上调E-cadherin蛋白的表达量,从而抑制BC细胞EMT的发生。在T24细胞构建的裸鼠移植瘤模型中,celecoxib能促进MLN4924抑制BC细胞皮下移植瘤的生长体积。结论:1)Celecoxib能增强MLN4924对BC细胞的增殖、克隆形成、EMT的抑制作用和对BC细胞凋亡的促进作用。2)MLN4924能激活T24和5637细胞中的AKT和ERK信号通路,而celecoxib能抑制AKT和ERK信号通路的激活。3)Celecoxib能促进MLN4924对裸鼠皮下移植瘤的生长抑制作用。
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