学习记忆是大脑最重要的认知功能之一。现在普遍认为:突触和神经环路的可塑性修饰是记忆形成的基本机理。突触可塑性是指由活动或经验介导的神经元之间的结构与功能的改变。以往对学习记忆机理的研究主要集中在突触可塑性上,现在越来越多的证据表明,神经网络的可塑性是学习记忆的新的机理。由表达钙结合蛋白parvalbumin（PV）的GABA能神经元构成的局部神经网络,在学习的过程中表现出极强的可塑性改变。那么,在成年时调节PV状态改变的细胞因子是什么呢?PV细胞的成熟由一系列的分子维持,包括神经营养因子和神经调节素1（NRG1）信号等。其中,NRG1是一类具有表皮生长因子样结构域的营养因子,通过激活ErbB蛋白发挥其生物学功能。我们实验室以往的工作和其他实验室的工作发现,PV神经元上大量表达NRG1的受体ErB4。这些研究提示,NRG1-ErbB4信号可能是成年大脑中调节PV状态改变的细胞机制之一。目前普遍认为,恐惧记忆的消退是一种新的学习方式。因此,我们采取恐惧记忆的消退作为研究成年大脑中调节PV神经网络改变的细胞机制的行为学范式。那么,恐惧记忆消退的是否会引起PV神经网络的可塑性改变呢?NRG1-ErbB4信号是否参与调节恐惧记忆的消退呢?中央前额叶（mPFC）在认知相关事件的加工和应激反应的调节的过程中发挥重要作用,由缘前皮层（PL）和缘下皮层（IL）组成。我们发现,NRG1诱导IL脑区PV神经元网络向low-PV转化;相反,给予ecto-ErbB4中和内源性NRG1后诱导PV神经元网络向high-PV转化,提示NRG1调节PV神经元网络的改变。在PL脑区,NRG1不改变PV神经元网络,而ecto-ErbB4降低high PV的比例。在IL脑区选择性敲低或者敲除PV神经元上的ErbB4受体诱导PV神经元网络向high-PV转化,提示ErbB4调节PV神经元网络的改变。在PV-Cre;ErbB4f/f小鼠IL脑区给予NRG1,不能诱导PV神经元网络向low-PV转化,提示NRG1通过ErbB4调节PV神经元网络的改变。那么,恐惧记忆的消退是否调节PV神经元网络的改变呢?我们发现恐惧记忆的消退训练诱导IL脑区PV神经元网络向low-PV转化,同时也诱导NRG1表达增加。那么,NRG1信号是否调节恐惧记忆的消退呢?我们通过给予IL脑区NRG1、ecto-ErbB4、ErbB4阻断剂PD或者AG1478,通过基因敲除或者敲低PV神经元上的ErbB4受体和在PV-Cre;ErbB4f/f小鼠IL脑区过表达ErbB4受体的方式发现,NRG1通过作用于PV神经元上的ErbB4受体易化恐惧记忆的消退。那么,NRG1是否通过诱导PV神经元网络的改变调节恐惧记忆的消退的呢?我们在局部注射NRG1的同时,使用化学遗传学的方法兴奋PV神经元诱导PV神经元网络向high-PV转化,发现可以逆转NRG1的易化作用。同理,在局部注射ecto的同时抑制PV神经元诱导PV神经元网络向low-PV转化可以逆转ecto的作用,提示NRG1通过调节PV神经元网络可塑性易化恐惧记忆的消退。由于恐惧记忆的消退诱导NRG1表达增多发生在low PV转化之前,提示NRG1可能是启动PV神经元网络改变的分子之一。综上所述,我们的研究结果表明NRG1信号是调节PV神经元网络可塑性改变的分子机制之一,可能是启动其改变的信号分子。NRG1通过调节PV神经元网络可塑性易化恐惧记忆的消退,为治疗恐惧相关疾病如PTSD提供药物靶点。