胰岛素抵抗是2型糖尿病的主要发病机制之一,已有研究表明,胰岛素抵抗将导致内质网应激和线粒体损伤,同时它们也是诱发2型糖尿病的主要因素。本课题组前期研究发现土槿乙酸(PAB)具有防治小鼠2型糖尿病的作用,本文通过研究土槿甲酸(PAA)和PAB对人肝癌细胞胰岛素抵抗,内质网应激和线粒体损伤及相关蛋白的调节作用,PAA和PAB对巨噬细胞(RAW 264.7)和小胶质细胞(BV2)NO等炎症因子产生的抑制作用,PAA和PAB对胰岛β细胞(min6)的保护作用,从细胞水平对PAA和PAB防治2型糖尿病的机制进行了研究。研究发现PAA和PAB可以显著缓解人肝癌细胞的胰岛素抵抗,衣霉素诱导的内质网应激和寡霉素诱导的线粒体损伤,且PAB的作用强于PAA,10μM PAB的作用与10μM的罗格列酮作用相当。PAA和PAB可使线粒体损伤模型细胞中的活性氧水平降低,ATP水平升高。PAA和PAB均可上调内质网应激模型和线粒体损伤模型细胞内PPAR-γ、IRS-1和p-Akt蛋白的表达,下调GRP-78蛋白的表达。PAA和PAB可以显著降低LPS激活的巨噬细胞和小胶质细胞中NO等炎性因子的的释放。PAA和PAB可显著减轻棕榈酸诱导引起的胰岛β细胞的凋亡,PAB对胰岛β细胞的保护作用显著好于PAA。通过上述实验可以得出以下结论:(1)土槿皮酸化合物PAA和PAB可以显著缓解人肝癌细胞的胰岛素抵抗、内质网应激及线粒体损伤,PAB的作用强于PAA。(2)PAA和PAB作为PPAR-γ激动剂,可通过IRS-1和p-Akt蛋白表达,下调GRP-78蛋白缓解内质网应激和线粒体损伤。(3)PAA和PAB可以显著降低巨噬细胞和小胶质细胞NO等炎症因子的释放,缓解细胞炎症状态。(4)土槿PAA和PAB对胰岛β细胞具有保护作用。土槿皮酸化合物通过上述作用发挥抗2型糖尿病的功能。