背景：阿尔兹海默病(Alzheimer’s disease, AD)是一个复杂的多因素神经退行性病变。是老年痴呆最常见的类型。其临床表现为进行性、非可逆性的记忆和认知功能减退。迄今为止,AD的病因仍未明确,但大量证据表明遗传因素在AD的发病中其重要的作用,它的遗传度高达58%-79%。AD按年龄分为早发型和晚发性,早发型AD有淀粉样前体蛋白(β-Amyloid Precursor, APP)基因、早老素1(Presenilinl, PS1)基因、早老素2(Presenilin2, PS2)基因与之相关。而在晚发性AD(Late-onset AD, LOAD)中载脂蛋白E(Apolipoprotein E, ApoE)基因中的s4等位基因唯一公认的与LOAD有关。然而,并非携带ε4等位基因的个体均能发展成为AD,而且携带ε4等位基因的占LOAD不到50%。因而提示有其他易感基因的存在。因此研究者一直努力在寻找AD的其它易感基因。近年来,国外大型GWAS结果识别了一些LOAD的相关基因。而国内未见GWAS的报道。因此,本研究基于国外高加索人群AD的GWAS的SNPs结果,筛选中国南方人群中AD的关联基因及探讨可能的机制。第一部分中国南方人群阿尔茨海默病易感基因筛查目的：研究基于国外人群AD的GWAS结果,在中国南方人群中筛选AD的关联基因。并探讨其与年龄、性别和ApoE等位基因ε4等已知的AD的风险因素之间存在交互作用。方法：采用病例-对照关联研究方法收集临床资料及外周血,常规抽提DNA,研究75个基因中的95个SNPs与中国南方人群SAD的相关性分析。应用Mass ARRAY iPLEX (Sequeom San Diego CA)的分型平台,时间飞行质谱生物芯片系统(Mass ARRAY Sequeom SNP)基因分型,采用Plink1.07及SPSS 14.0软件、Pearson卡方检验对两组间进行等位基因及基因型频率统计分析,Logistic回归模型分析基因多态性与AD患病风险的关系。结果：本研究共入组研究对象849例,其中AD组422例,对照组427例。经过严格的质量控制后393例AD患者和383例对照中的89个SNPs最终进行分型。AD组和对照组年龄、性别均无统计学差异(p>0.05)AD组MMSE评分显著低于对照组,两组之间存在显著统计学差异(p<0.001),ApoE等位基因ε4携带者在两组间亦存在显著统计学差异(p<0.001)。AD组与对照组比较,89个SNPs仅发现有6个SNPs位点(BIN1 rs7561528、 NPCl rs1788799、CUGBP2 rs2242451、PVRL2 rs6859、TOMM40 rs2075650和TOMM40 rs157581)的基因频率分布存在显著统计学差异。BIN1 (rs7561528)等位基因和基因型频率在AD组和对照组间有统计学差异(等位基因频率p=0.004 OR=0.622 95%CI=0.451-0.858,基因型p=0.017)。此外,按年龄、性别和ApoE等位基因ε4携带情况进行分层分析后发现ApoE等位基因ε4携带者在等位基因和基因型频率之间存在统计学差异(等位基因频率：p=0.003 OR=0.400,95%CI=0.216-0.742,基因型：p=0.020)以及EOAD和女性患者的等位基因存在统计学差异(EOAD:p=0.018 OR=0.622 95%CI=0.419-0.925,女性：p=0.035 OR=0.641 95%CI=0.423-0.971)。采用二分类逻辑回归模型,对研究对象进行整体分析,在显性模型中(AA+AG vs GG)中,rs7561528位点A等位基因为AD的保护因素(p=0.005OR=0.688 95%CI=1.175-2.242)。进一步按年龄、性别和ApoE等位基因ε4携带情况等SAD的各类危险因素进行单因素分析后发现rs7561528位点A等位基因在EOAD组为保护因素(p=0.040 OR=0.494 95%CI=0.252-0.969)。NPC1 (rs 1788799)等位基因频率在AD组和对照组之间存在统计学差异(p=0.027 OR=0.644 95%CI=0.435-0.954),基因型在AD组和对照组间无统计学差异(p=0.079)。此外,按年龄、性别和ApoE等位基因ε4携带情况进行分层分析后未发现AD组和对照组在等位基因和基因型频率之间存在统计学差异。采用二分类逻辑回归模型,对研究对象进行整体分析,在显性模(GG+GC/CC),rs1788799位点G等位基因为AD的保护因素(p=0.022 OR=0.60395 %CI=0.392-0.792)。进一步按年龄、性别和ApoE等位基因ε4携带情况等SAD的各类危险因素进行单因素分析后发现rs1788799位点G等位基因在AD的男性组为保护因素(p=0.04 OR=0.488 95%CI=0.246-0.968)。(本部分内容已发表于美国精神病遗传学杂志,详见已发表文章)。CUGBP2 (rs2242451)等位基因频率在AD组和对照组间存在统计学差异(p=0.030 OR=0.739 95%CI=0.562-0.972)。基因型在AD组和对照组间无统计学差异(p=0.086)。此外,按年龄、性别和ApoE等位基因ε4携带情况进行分层分析后发现女性患者在AD组和对照组等位基因频率存在统计学差异(P=0.029 OR=0.663 95%CI=0.458-0.959)。采用二分类逻辑回归模型,对研究对象进行整体分析未发现统计学差异。进一步按年龄、性别和ApoE等位基因ε4携带情况SAD的各类危险因素进行单因素分析后发现,在显性模型(AA+AG vs GG)中,A等位基因频率在ApoEε4非携带者、LOAD和AD患者为保护因素(ApoEε4非携带者：p=0.004 OR=0.981,LOAD:p=0.019 OR=0.609,男性：p=0.029 OR=0.557)。PVRL2 (rs6859)与TOMM40 (rs2075650和rs157581)3个SNPs有显著性统计学差异：PVRL2 rs6859 (p=1.3×10-7 OR=1.77), TOMM40 rs2075650 (p=2.1×10-14 OR=2.97), TOMM40 rs157581 (p=6.2×10-4 OR=1.42)。并且这3个SNPs在ApoE附近,且这三个位点与ApoE强连锁(p<0.01)。结论：1. BIN1 rs7561528位点：中国南方人群中BINl基因该SNP与SAD存在相关性,携带A等位基因可能是AD的保护因素。2. NPCl rs 1788799位点：中国南方人群中NPC1基因该SNP与SAD存在相关性,携带G等位基因可能是AD的保护因素。3. CUGBP2 rs2242451位点：中国南方人群中CUGBP2基因该SNP与SAD存在相关性,携带A等位基因可能是AD的保护因素。4.来自高加索人群AD的GWAS大部分SNPs结果在中国南方人群SAD没有得到重复验证。第二部分 BIN1和NPC1基因多态性影响AD发病分险的可能机制目的：研究AD组和对照组间BIN1和NPC1基因外周血mRNA表达水平的差异,以及BIN1和NPC1不同基因型之间外周血mRNA表达水平的差异,从而探讨BIN1和NPC1基因与AD发病的可能机制。方法：采用病例-对照关联研究方法,收集临床资料和外周血标本。常规提取RNA,应用实时Real-time PCR的方法检测BIN1和NPC1外周血mRNA的表达及不同基因型之间mRNA的表达。采用独立样本T检验的方法进行mRNA表达水平进行分析。结果：本研究共入组研究对象104例,其中AD组48例,对照组56例。BIN1mRNA在AD组的表达水平明显低于对照组。其中,AD组2-A△Ct均值为(0.02857),而对照组2-A△Ct均值为(0.22345),两组之间存在统计学差异(P=0.031)。而BIN1不同基因型之间无统计学差异。未发现NPC1基因在AD组和对照组(p=0.053)以及NPC1不同基因型之间mRNA的表达水平存在统计学差异。结论：BIN1 mRNA的低表达可能对AD的发病起保护作用。