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全球每年新增的癌症患者和因癌症死亡的人数都在增加,癌症已成为威胁人类健康的头号杀手。光动力疗法(PDT)是上世纪七十年代兴起的一种癌症治疗方法,具有低毒性、微创伤、可重复性和高选择性的特点,且目前已在多种癌症治疗上取得了显著的疗效,如:乳腺癌、肺癌、食管癌等。光、光敏剂、氧是PDT的三大要素,其中光敏剂是其中的关键因素,目前研究者们对光动力治疗的研究主要集中在光敏剂的研究上。酞菁化合物因其光物理性质良好,且结构特殊,易于修饰,是光敏剂的研究热点之一。但酞菁类光敏剂存在组织穿透力弱、水溶性差、缺乏靶标性等缺点,这些缺点都严重影响了酞菁类光敏剂在光动力治疗中的疗效。
本论文基于酞菁类光敏剂存在的组织穿透力不强、水溶性较差等问题,设计和合成了4个锌酞菁衍生物,主要工作包括:
(1)以光敏活性较好的锌酞菁为母核,在周环上引入取代基设计了4个锌酞菁衍生物,即2,9,16,23-四(4,4-二甲基哌嗪基)锌酞菁四碘化物(1a);2,9,16,23-四(N,N,N-三甲胺基乙氧基)锌酞菁四碘化物(1b);2,9,16,23-四(4-甲基哌嗪基)锌酞菁(2a);2,9,16,23-四(N,N-二甲胺基乙氧基)锌酞菁(2b)。
(2)以4-硝基邻苯二甲腈为起始原料经亲核取代、环合和甲基化等反应合成了目标化合物,利用1HNMR和HRMS等对目标化合物的结构进行了确证。
(3)对4个目标化合物的紫外-可见吸收光谱、荧光发射光谱、产生单线态氧的能力以及光热转换能力等光物理性质进行了研究与比较。4个目标化合物的紫外-可见吸收光谱的Q带最大吸收峰波长依次为710nm(1a)、682nm(1b)、723nm(2a)和683nm(2b),目标化合物1a和2a的Q带最大吸收峰波长大于700nm,具有更强的组织穿透能力。以无取代锌酞菁(ZnPc,ΦF=0.20,ΦΔ=0.67)为参照,DMSO为溶剂,测得目标化合物的荧光量子产率(ΦF)和单线态氧量子产率(ΦΔ)。目标化合物的ΦF依次为0.08(1a)、0.22(1b)、0.16(2a)和0.35(2b),ΦΔ依次为0.81(1a)、0.71(1b)、0.76(2a)和0.68(2b)。目标化合物的光热转换效率依次为32.8%(1a),48.8%(1b),26.8%(2a)和30.1%(2b)。
(4)采用紫外滴定和荧光滴定的方法,测试了目标化合物与CT-DNA的相互作用。紫外-可见光谱表明目标化合物与CT-DNA可能以沟外模式结合,计算得到目标化合物与CT-DNA的结合常数,依次为3.95×105L/mol(1a)、3.76×105L/mol(1b)、2.23×105L/mol(2a)和1.46×105L/mol(2b),其结合能力与EB相当。利用荧光滴定法计算得到的结合常数依次为3.23×105L/mol(1a )3.58×105L/mol(1b),2.53×105L/mol(2a),1.98×105L/mol(2b),与紫外滴定法的结果一致。
本论文的创新点:(1)用N原子替代O原子与酞菁环相连,N原子与酞菁环的共轭效应更强,使得目标化合物1a和2a的紫外-可见吸收光谱的Q带最大吸收峰波长大于700nm,具有更强组织穿透能力。(2)在2a的合成中,因N的亲核能力强于O原子,用Na2CO3代替此步反应常用的K2CO3作碱。
总之,本论文设计和合成了4个未见文献报道的锌酞菁衍生物,其结构经1HNMR和HRMS等进行了确证;通过对目标化合物的光物理性质的检测,发现4个目标化合物均具有良好的光物理性质;通过对目标化合物与CT-DNA的相互作用的研究,结果表明目标化合物与CT-DNA以沟外模式结合,结合能力与EB相当。本论文的研究为酞菁类光敏剂的开发提供了基础数据和指导依据。
本论文基于酞菁类光敏剂存在的组织穿透力不强、水溶性较差等问题,设计和合成了4个锌酞菁衍生物,主要工作包括:
(1)以光敏活性较好的锌酞菁为母核,在周环上引入取代基设计了4个锌酞菁衍生物,即2,9,16,23-四(4,4-二甲基哌嗪基)锌酞菁四碘化物(1a);2,9,16,23-四(N,N,N-三甲胺基乙氧基)锌酞菁四碘化物(1b);2,9,16,23-四(4-甲基哌嗪基)锌酞菁(2a);2,9,16,23-四(N,N-二甲胺基乙氧基)锌酞菁(2b)。
(2)以4-硝基邻苯二甲腈为起始原料经亲核取代、环合和甲基化等反应合成了目标化合物,利用1HNMR和HRMS等对目标化合物的结构进行了确证。
(3)对4个目标化合物的紫外-可见吸收光谱、荧光发射光谱、产生单线态氧的能力以及光热转换能力等光物理性质进行了研究与比较。4个目标化合物的紫外-可见吸收光谱的Q带最大吸收峰波长依次为710nm(1a)、682nm(1b)、723nm(2a)和683nm(2b),目标化合物1a和2a的Q带最大吸收峰波长大于700nm,具有更强的组织穿透能力。以无取代锌酞菁(ZnPc,ΦF=0.20,ΦΔ=0.67)为参照,DMSO为溶剂,测得目标化合物的荧光量子产率(ΦF)和单线态氧量子产率(ΦΔ)。目标化合物的ΦF依次为0.08(1a)、0.22(1b)、0.16(2a)和0.35(2b),ΦΔ依次为0.81(1a)、0.71(1b)、0.76(2a)和0.68(2b)。目标化合物的光热转换效率依次为32.8%(1a),48.8%(1b),26.8%(2a)和30.1%(2b)。
(4)采用紫外滴定和荧光滴定的方法,测试了目标化合物与CT-DNA的相互作用。紫外-可见光谱表明目标化合物与CT-DNA可能以沟外模式结合,计算得到目标化合物与CT-DNA的结合常数,依次为3.95×105L/mol(1a)、3.76×105L/mol(1b)、2.23×105L/mol(2a)和1.46×105L/mol(2b),其结合能力与EB相当。利用荧光滴定法计算得到的结合常数依次为3.23×105L/mol(1a )3.58×105L/mol(1b),2.53×105L/mol(2a),1.98×105L/mol(2b),与紫外滴定法的结果一致。
本论文的创新点:(1)用N原子替代O原子与酞菁环相连,N原子与酞菁环的共轭效应更强,使得目标化合物1a和2a的紫外-可见吸收光谱的Q带最大吸收峰波长大于700nm,具有更强组织穿透能力。(2)在2a的合成中,因N的亲核能力强于O原子,用Na2CO3代替此步反应常用的K2CO3作碱。
总之,本论文设计和合成了4个未见文献报道的锌酞菁衍生物,其结构经1HNMR和HRMS等进行了确证;通过对目标化合物的光物理性质的检测,发现4个目标化合物均具有良好的光物理性质;通过对目标化合物与CT-DNA的相互作用的研究,结果表明目标化合物与CT-DNA以沟外模式结合,结合能力与EB相当。本论文的研究为酞菁类光敏剂的开发提供了基础数据和指导依据。