【摘 要】
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目的1.对Usher综合征流行病学文献进行综合分析,评估各Usher基因的致病突变检出率,探讨不同地区USH2A基因的热点突变。2.采用目标序列捕获高通量测序技术鉴定Usher综合征患者致病基因突变位点。方法1.检索中英文数据库,包括中国知网、万方、维普、中国生物医学文献数据库、Pub Med、Cochrane Library、Embase、Web of science等医学数据库。检索时间范围为
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目的1.对Usher综合征流行病学文献进行综合分析,评估各Usher基因的致病突变检出率,探讨不同地区USH2A基因的热点突变。2.采用目标序列捕获高通量测序技术鉴定Usher综合征患者致病基因突变位点。方法1.检索中英文数据库,包括中国知网、万方、维普、中国生物医学文献数据库、Pub Med、Cochrane Library、Embase、Web of science等医学数据库。检索时间范围为建库至2020年12月。根据制定的纳入及排除标准对检索到的文献进行筛选,对纳入文献进行数据提取和质量评价。衡量结果的效应指标有效应量rate和95%CI、χ2、Z值、P值等。行敏感性分析、亚组分析。使用Egger法进行发表偏倚评估。2.对Usher综合征患者及其家属进行详细的临床资料采集,提取家系成员的外周静脉血DNA,利用目标序列捕获高通量测序技术,筛查该患者的致病基因突变。采用Sanger测序进一步对家系成员进行相关突变位点的验证。结果1.纳入文献19篇,通过高通量测序进行分子诊断的样本量n=1172。各Usher基因的致病突变检出率:MYO7A:19.9%（233/1172）,USH1C:2.0%（24/1172）,CDH23:5.5%（64/1172）,PCDH15:3.1%（36/1172）,SANS:0.9%（11/1172）,CIB2:0.1%（1/1172）,USH2A:50.2%（588/1172）,GPR98:4.9%（58/1172）,DFNB31:0.1%（1/1172）,CLRN1:2.0%（23/1172）,PDZD7:0.1%（1/1172）,ARSG:0.2%（2/1172）,CEP250:0.2%（2/1172）。未检测出USH1E、USH1H、USH1K、HARS基因突变。各Usher综合征亚型占比:USHⅠ:31.6%（369/1172）,USHⅡ:55.2%（647/1172）,USHⅢ:2.0%（23/1172）,非典型Usher综合征:0.4%（5/1172）。在10.9%（128/1172）的患者中未发现Usher基因致病突变。其中检出其他与Usher综合征无关致病基因1.2%（14/1172）。9.7%（114/1172）未检出任何致病突变。进一步提取文献中的数据,共包含了1137个USH2A变异位点,筛选出频率最高的10个USH2A突变位点。对10个USH2A致病突变位点与USH2A进行相关性分析,各位点均与USH2A有显著相关性。在欧洲人群中,c.2299del G、c.11864G>A、c.7595-2144A>G、c.10712C>T、c.2610C>A、c.2276G>T与USH2A显著相关;c.802G>A与USH2A无显著相关性。在亚洲人群中,c.8559-2A>G、c.2802T>G、c.100＿101ins T、c.802G>A与USH2A显著相关,c.7595-2144A>G与USH2A无显著相关性。在非洲与北美洲人群中,c.2299del G的突变率高,但各只有1篇样本量小的文献涉及该位点,尚需更多这2个地区的样本量充足的试验来进一步验证突变位点与USH2A的相关性。2.根据病史、体格检查、辅助检查结果,对患者进行临床诊断。患者表现为双侧中重度感音神经性耳聋,10岁开始出现夜盲、视力下降,眼底检查表现为双眼后极部可见混浊,双眼视网膜色青灰,可见骨细胞样色素沉着;右眼黄斑裂孔。暂未出现前庭功能异常临床表现。先证者的双亲临床表型均正常。患者符合常染色体隐性遗传的Usher综合征的临床特点,根据USH诊断和分型标准,初步推测其为USHⅡ型患者。通过目标序列捕获高通量测序技术,检测到USH2A基因c.9570+1G>A/c.2187C>A（p.Cys729*）复合杂合突变。c.9570+1G>A来源于母亲,是既往文献报道致病位点;c.2187C>A（p.Cys729*）来源于父亲,既往未报道。结论1.USHⅡ是最常见的亚型,USHⅠ次之,USHⅢ较罕见。USH2A是USHⅡ最主要的致病基因,MYO7A占USHⅠ的比例最高。各地区人群USH的疾病基因谱非常相似,但突变热点不同。2.先证者发现USH2A基因c.9570+1G>A/c.2187C>A（p.Cys729*）复合杂合突变,临床表型结合基因检测结果,本例患者诊断为USHⅡ型。本研究扩展了Usher综合征的致病基因突变谱,同时也为Usher综合征进一步的分子生物学研究,为USH患者的早期诊断、治疗和预防等提供了有价值的基因信息。
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