【摘 要】
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肺癌是全球最常见的恶性肿瘤,也是癌症相关死亡的主要原因,80%的新肺癌患者被诊断为非小细胞肺癌（NSCLC）。免疫检查点抑制剂（ICIs）在晚期非小细胞肺癌的治疗中取得了重大进展,显著延长了晚期非小细胞肺癌患者的生存,已成为晚期非小细胞肺癌一线的标准治疗选择。ICIs治疗的最佳受益者仍在探索中,程序性细胞死亡配体1（PD-L1）的表达水平,肿瘤突变负荷（TMB）,微卫星不稳定性（MSI）和DNA错
【基金项目】
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国家自然科学基金（81871859）； 中国科学基金（81802257）； 广州市科技局的资助项目（201804010200）；
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肺癌是全球最常见的恶性肿瘤,也是癌症相关死亡的主要原因,80%的新肺癌患者被诊断为非小细胞肺癌（NSCLC）。免疫检查点抑制剂（ICIs）在晚期非小细胞肺癌的治疗中取得了重大进展,显著延长了晚期非小细胞肺癌患者的生存,已成为晚期非小细胞肺癌一线的标准治疗选择。ICIs治疗的最佳受益者仍在探索中,程序性细胞死亡配体1（PD-L1）的表达水平,肿瘤突变负荷（TMB）,微卫星不稳定性（MSI）和DNA错配修复（dMMR）被批准用作非小细胞肺癌患者ICIs疗效的预测指标,这些预测指标有一定的局限性,检测方法和评价标准尚未统一,因此确定最佳受益者对非小细胞肺癌临床治疗策略的发展至关重要。吸烟状态已被反复证实对非小细胞肺癌患者ICIs的疗效有影响,但其特异性机制尚不清楚。我们对斯隆·凯特林癌症纪念中心（MSKCC）接受ICIs治疗的临床NSCLC队列,癌症基因组图谱（TCGA）非小细胞肺癌队列和基因表达综合数据库（GEO）未接受ICI治疗的GSE41271肺癌队列进行了分析,包括生存率预后、基因突变、拷贝数变异、免疫原性和免疫微环境,并探索吸烟状况对NSCLC患者ICIs治疗预后的影响及可能的机制。另外,收集8例新鲜非小细胞肺癌手术组织样本进行质谱流式细胞技术（CyTOF）实验,以进一步描述免疫特性并验证其机制。通过对ICIs治疗的非小细胞肺癌队列（MSKCC）临床资料的分析发现,相对于从不吸烟者,接受ICI治疗的非小细胞肺癌患者中吸烟者有更长的无进展生存率（HR:0.69,95%CI:0.49-0.97,p=0.031）。对 TCGA 和 GEO 验证队列的进一步分析发现不同组之间的预后差异可能与吸烟组更高的免疫原性、更高的基因突变和更强的免疫微环境有关。在MSKCC和TCGA数据集的吸烟组TP53均发生显著突变,且都为两个数据集中突变率最高的基因。TCGA和GEO数据集的CIBERSORT分析结果显示参与免疫反应过程中的重要细胞,如嗜酸性粒细胞、激活的肥大细胞、中性粒细胞、B细胞、M0巨噬细胞、M1巨噬细胞、激活的CD4+T细胞在吸烟组中高度浸润,而免疫抑制相关细胞M2巨噬细胞、调节性T细胞在非吸烟组中浸润丰度更高。CyTOF实验的结果进一步发现吸烟组免疫微环境的特征是免疫阳性调节蛋白的高表达和较高丰度的免疫激活细胞,包括滤泡辅助CD4+T细胞、γ δ CD4+T细胞、活化树突状细胞（DC）和活化CD8+T细胞。相反,非吸烟组的免疫微环境富含免疫抑制相关细胞,包括调节性T细胞和M2巨噬细胞。最后,我们还发现了非吸烟组高度富集CD45RAhighCD4+T细胞和 CD45RAhighCD8+T 细胞。综上所述,我们的研究结果表明,在接受ICI治疗的NSCLC患者中,吸烟组患者具有更强的免疫原性和活化的免疫微环境,预后较好。
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