在我们的体表和部分脏器内,共生着数目繁多的微生物。其中相当数量的微生物生长在人类的胃肠道中,对于人类的健康起着至关重要的作用,这类微生物被称为肠道微生物(Gut microbiota)。许多研究表明,共生微生物对动物生长发育起到有益的促进作用,并参与宿主免疫系统、神经系统的形成过程。多菌灵(Carbendazim,CBZ)是一种广谱内吸型杀菌剂,被广泛应用于防治由真菌引起的水稻、棉花、蔬菜及果树病害,是一类潜在的环境内分泌干扰物(Environmental endocrine-disrupting chemicals,EDCs)。而作为杀菌剂的CBZ其主要作用靶标是微生物,因此通过多种途径被人体所摄入的CBZ可能对肠道菌群及其它方面产生影响。本研究旨在探讨不同条件CBZ暴露对小鼠肠道菌群及脂质代谢的影响。首先,为明确高浓度CBZ短期暴露对成年小鼠肠道菌群的影响,分别对6周龄雄性ICR小鼠通过饮食施以100及500 mg/kg/day CBZ 4周。研究结果表明,上述浓度CBZ口服暴露导致小鼠体重相对升高;肝脏中脂质、甘油三酯(TG)过度堆积;血清总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)浓度显著升高;血浆前炎症因子IL-1β、IL-6浓度明显增加。与之相应,肝脏中参与脂质代谢的关键基因Fat、Acl1、Dgat1、Dgat2、ApoC3相对表达水平显著升高;脂肪组织中Srebp1c、Acc、Acl1、Fas、Gpat、Dgat1基因转录水平显著上调。通过检测CBZ的组织残留,我们发现CBZ在肝脏及肠道组织中有一定浓度的残留,但绝大多数的CBZ经由粪便排出体外。通过对肠道微生物16s rRNA gene V3-V4区高通量测序与RT-qPCR结合检测发现,CBZ处理后的第5天,肠道内主要菌群之一的拟杆菌门(Bacteroidetes)其丰度显著下降。进一步分析表明,肠道内共有361种细菌(OTUs)丰度发生了显著变化。此外,CBZ处理后的小鼠肠道内菌群多样性显著降低。以上结果表明,高浓度CBZ短期暴露导致小鼠脂质代谢紊乱、低水平炎症的产生以及肠道菌群失调。为进一步明确低浓度(环境相关)CBZ长期暴露引起的肠道菌群紊乱对小鼠脂质代谢的影响,分别通过饮水对雄性6周龄C57BL/6小鼠施以0.2、1、5 mg/kg/day CBZ 14周。结果表明,低剂量多菌灵口服暴露14周在不改变小鼠摄食量的情况下使小鼠体重、肝脏重量、附睾脂肪重量显著增加;脂肪组织中炎性细胞浸润率显著上升;血清TG、TC、游离脂肪酸(FFA)、葡萄糖(Glucose)浓度明显升高;然而血液中参与TG分解代谢的关键蛋白脂蛋白脂酶(LPL)及调节血糖水平的关键激素胰岛素(Insulin)含量降低;此外血液中TNF-α、IL-1β、LCN2浓度显著升高,表明CBZ暴露导致小鼠周身炎症反应。此外,CBZ暴露还会导致更多微生物浸染结肠粘液,进而诱导小鼠结肠炎的发生。通过对粪便中微生物丰度检测发现,CBZ处理后第7天小鼠肠道内拟杆菌门相对丰度显著降低,微生物主成分因CBZ处理出现偏移,菌群多样性增加,且CBZ暴露后小鼠粪便中微生物酵解产物短链脂肪酸(SCFAs)的产量发生显著变化,如乙酸含量显著降低,丁酸含量相对升高。同时,小鼠回肠以及结肠中短链脂肪酸受体Gpr41、Gpr43基因表达水平显著升高。分析还发现小鼠回肠中Fiaf基因的表达水平显著降低,而回肠、结肠中LPL酶则活显著升高。进一步对小鼠肝脏及脂肪组织中参与脂质代谢相关基因表达水平的检测发现,肝脏中参与TG合成有关的基因其表达水平显著下降;脂肪组织中TG合成相关基因表达水平显著上升。上述结果表明,高剂量短期或低剂量长期CBZ暴露均导致小鼠肠道菌群失调及脂质代谢紊乱。其中高剂量短期暴露能快速改变肠道菌群的结构并增加脂质在肝脏中的积累;低剂量CBZ长期暴露则通过诱导的菌群失调进一步促进小鼠肠道对食物中脂类化合物的吸收,最终导致小鼠高血脂症及脂质代谢紊乱的发生。