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非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）全球发病率逐年增加,如果没有药物干预很容易从单纯性脂肪变性进展为非酒精性脂肪性肝炎（NASH）,最终恶化为肝硬化甚至肝癌。NASH是整个疾病进展过程中的关键阶段,但目前全球仅有一种过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）靶向药物（Saroglitazar）在印度获批上市。同为PPAR靶向药物的GFT505曾被认为是极有可能获得FDA批准的首个治疗NASH的药物,但由于药效不足在三期临床中失败。本课题组针对GFT505的不足,设计合成了一系列GFT505的衍生物并成功筛选出了一种活性较好的衍生物3d,并对3d进行水溶性改造得到了PEG-3d。本课题利用NASH小鼠模型深入研究了GFT505及其衍生物3d和PEG-3d的活性和安全性,并开展了对GFT505衍生物3d和PEG-3d的体外稳定性研究。本课题以高脂饮食（HFD）诱导建立NASH小鼠模型,通过分析血清指标变化以及肝脏病理学切片的结果,综合评价了不同药物治疗NASH的效果。HFD诱导15周时,与control组相比,模型小鼠的体重增加了36.5%,总胆固醇（TC）含量是control组的1.9倍,甘油三酯（TG）和肝指数无显著性变化,肝脏病理学切片的结果表明,高脂饮食的小鼠肝脏出现了严重的脂肪堆积、肝细胞脂肪变性以及气球样变,综合以上结果,判断HFD诱导15周时成功建立NASH模型。经过8周药物治疗,GFT505（30 mg/kg）组小鼠肝、肾指数分别是control组的2.4倍和1.4倍,这说明GFT505具有一定的肝、肾毒性;而在不同剂量的3d与PEG-3d均未导致肝、肾指数增加,这说明3d和PEG-3d无肝、肾毒性。与model组相比较,GFT505（30 mg/kg）、3d（30 mg/kg）和PEG-3d（156.65 mg/kg,含3d 30 mg/kg）给药组,TC分别降低了52.4%、32.3%和55.5%,低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）分别降低了7%、43.1%和58.7%;谷丙转氨酶（ALT）分别降低了50.7%、64.9%和85%,谷草转氨酶（AST）分别降低了79.6%、73.9%和75.1%;肿瘤坏死因子-α（TNF-α）分别降低了31.4%、58.9%和65%;谷胱甘肽（GSH）分别提高了25.5%、59.2%和70.0%,超氧化物歧化酶（SOD）分别提高了14.2%、29.8%和75.0%。以上结果表明,3d和PEG-3d具有更低的肝、肾毒性,以及更好的抗NASH活性,PEG-3d药效更好。化合物3d在培养基和人工模拟肠液中24 h内有较好的稳定性;在人工模拟胃液中,化合物3d在60 min后开始逐渐降低,720 min后几乎完全降解。而PEG-3d在培养基和人工模拟胃肠液中未发现解离出3d,在体外具有极好的稳定性,这可能也是PEG-3d具有更好的抗NASH活性的原因。综上,本课题发现了安全性和抗NASH活性更好的GFT505衍生物,为NASH治疗药物研究提供了新的思路和基础数据。