论文部分内容阅读
背景:膀胱癌(bladder cancer,B C)是泌尿生殖系统中常见的恶性肿瘤,也是人体全身十大常见肿瘤之一[1]。2019年癌症统计学报告显示,美国全年新发膀胱癌患者约80470例,而因膀胱癌死亡者可达到约17670例[2]。近年来,BC的发病率逐步上升,且表现出明显的地域差异性,发达国家的年龄标准化发病率几乎是发展中国家的3倍[3]。约75%的BC患者初诊时肿瘤组织仅侵犯于膀胱壁粘膜层(Ta期或原位癌)或粘膜下层(T1期),临床诊断为非肌层浸润性膀胱癌(non-muscle invasive bladder cancer,NMIBC);其余约 25%的患者确诊时肿瘤已经侵犯膀胱壁肌肉层甚至全层,统称为肌层浸润性膀胱癌(muscle invasive bladder cancer,MIBC)[4]。目前,NMIBC治疗的主要手段仍然是经尿道膀胱肿瘤切除术(transurethral resection of bladder tumor,TURBT),术后根据疾病危险分层给予不同类型的膀胱灌注治疗[5]。虽然NMIBC预后相较MIBC好,但因其术后易出现复发和进展,给患者造成了较大的身心损害和经济负担。此前,有研究报道NMIBC患者术前血清学相关指标可用于预测肿瘤的复发和进展,如中性粒细胞与淋巴细胞比值,白蛋白与球蛋白比值以及血清胆碱酯酶等[6,7,8]。然而,此类指标多易受机体内或外界各种素影响,且变化幅度较大难以稳定检测,尚未完全被临床采纳。因此,有必要识别一些简单且稳定的膀胱肿瘤预后标志物,用于协助评估患者预后,并指导临床为患者制定更加精准的个体化治疗方案。近年来,大量研究证实癌症患者体内凝血/纤溶系统的相关指标存在异常,尤其是血浆纤维蛋白原和D-二聚体[9,10,11,12]。纤维蛋白原是一种分子量约340kDa的血浆糖蛋白,主要由肝细胞合成且具有凝血功能,是血浆中含量最高的凝血因子[13]。纤维蛋白原不仅可以促进血管平滑肌及内皮细胞的生长和收缩,引起内皮细胞损伤,还可以促进血小板聚集和红细胞粘着,使得循环血液中血栓形成[14]。D-二聚体是纤维蛋白的特异性裂解产物,在弥散性血管内凝血、静脉血栓栓塞和肺动脉栓塞等高凝状态下其表达水平会明显升高[15,16]。据报道,术前血浆纤维蛋白原和D-二聚体水平与胰腺癌、前列腺癌、肺癌等多种恶性肿瘤的发生及预后密切相关[17,18,19,20]。然而,这两项凝血参数影响肿瘤发生和进展的潜在分子机制仍存在争议。此前,已有研究表明术前血浆纤维蛋白原水平不但能预测膀胱癌的病理分级和分期,而且可以作为MIBC患者1年内死亡率的独立影响因素[21,22]。然而,血浆纤维蛋白原和D-二聚体水平在NMIBC中的潜在预后价值仍不清楚。本研究通过对郑州大学人民医院206例接受TURBT治疗的NMIBC患者进行回顾性分析,评估术前血浆纤维蛋白原和D-二聚体水平是否可以作为预测NMIBC复发和进展的可靠指标。目的:探讨术前血浆纤维蛋白原和D-二聚体与非肌层浸润性膀胱癌临床病理特征及预后的相关性。材料与方法:对2012年6月至2015年12月于郑州大学人民医院就诊的新发NMIBC患者的临床资料进行回顾性分析,所有患者均接受TURBT治疗。一般资料包括患者年龄、性别、吸烟史、术前血浆纤维蛋白原水平、术前血浆D-二聚水平等;病理资料包括肿瘤数目、肿瘤大小、病理分级、病理分期等;预后资料包括是否复发、是否进展、无复发生存时间、无进展生存时间等。采用受试者工作特征曲线(receiver operator characteristic curve,ROC 曲线)确定纤维蛋白原和 D-二聚体水平的最佳临界值,将患者各分为高低两组,分析两项凝血参数不同组间患者临床病理特征和预后的差异。绘制Kaplan-Meier曲线,通过Log-rank法检验各组患者的生存差异。采用Cox回归模型分析此两项凝血指标水平对患者无复发生存期(recurrence-free survival,RFS)和无进展生存期(progression-free survival,PFS)的影响。结果:研究共纳入206例NMIBC患者,其中包括165名男性和41名女性,平均年龄为62岁(年龄范围为19～83岁)。病理分级为低度恶性潜能者17例(8.2%),低级别者133例(64.6%),高级别者56例(27.2%);病理分期为Ta者145例(70.4%),Tis 者 8 例(3.9%),T1 者 53 例(25.7%);肿瘤大小≤3cm 者 144 例(69.9%),>3cm者62例(30.1%),肿瘤数目多发者94例(45.6%)。共有116例(56.3%)患者术后出现复发,55例(26.7%)患者肿瘤最终发生进展。患者的中位随访时间为42个月,随访范围为3～72个月。通过ROC曲线确定了纤维蛋白原(Fibrinogen,FIB)和 D-二聚体(D-dimer,D-D)的临界值分别为 3.56g/L 和 0.48μg/mL。高 FIB 组患者与低FIB组患者相比,年龄、性别及肿瘤大小等方面差异无统计学意义,均P>0.05;病理分级、病理分期及肿瘤数目方面差异有统计学意义,P值分别为:0.033、<0.001和0.019。高D-D组患者与低D-D组患者相比,年龄、性别及病理分级等方面差异无统计学意义,均P>0.05;病理分期、肿瘤大小及肿瘤数目方面差异有统计学意义,P值分别为:0.026、0.012和0.006。Kaplan-Meier生存曲线表明,NMIBC患者术前高FIB和D-D水平与不良RFS(均P<0.001)和PFS(均P<0.001)显著相关。Cox回归模型显示,血浆FIB和D-D均可为患者RFS(P=0.029 和 0.001)和 PFS(P=0.023 和 0.003)的独立影响因素。结论:NMIBC患者术前高血浆纤维蛋白原水平预示肿瘤分级较高、分期较晚、数目较多,并且肿瘤更容易复发和进展;术前高血浆D-二聚体水平预示肿瘤分期较晚、体积较大、数目较多,并且肿瘤更容易复发和进展。因此,术前血浆纤维蛋白原和D-二聚体均可以作为预测NMIBC患者病理特征和预后的生物标志物,术前评估这两项凝血参数水平有助于泌尿外科医师更好地为NMIBC患者制定个体化治疗策略和合理的随访方案。