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冠心病（coronary artery disease，CAD）是一种常见的心血管系统疾病，由遗传易感因素和环境风险因素复杂的相互作用引起，又被称为冠状动脉粥样硬化性心脏病，仍是当前造成全球范围内死亡率最高的疾病。近年来，随着全基因组关联分析（Genome-Wide Association Study，GWAS）研究的进展，多个冠心病遗传位点在欧洲人群中被相继发现。2011年，GWAS研究首次揭示了位于染色体6p24.1区域的基因组变异rs6903956与中国汉族人群的冠心病风险显著关联，并且rs6903956风险等位基因A降低ADTRP基因表达。但到目前为止，rs6903956影响ADTRP基因表达量、参与冠心病发生风险的分子机制尚不清楚。因此，本研究主要通过生物信息学分析手段和细胞生物学、分子生物学研究方法，深入分析rs6903956位点的功能，及其参与调控ADTRP基因表达量、影响冠心病发生的生物学基础。 我们通过数据库查询，发现单核苷酸多态性（SNP）位点rs6903956位于ADTRP内含子1区域，并发现该位点的风险型等位基因A形成一个GATA因子的核心结合位点，且GATA2已被认为参与冠心病的发病过程。所以我们提出该项目假设：SNP rs6903956可能通过影响GATA转录因子的结合作用，影响ADTRP的等位基因特异性表达，进而影响冠心病发生风险。为了验证这一假设，我们选取了含有rs6903956的525bp DNA序列，构建双荧光素酶报告检测质粒，结果表明rs6903956通过影响GATA1/2/4的调控作用，与风险型等位基因A的重组质粒相比，该SNP位点野生型等位基因G的重组质粒相对荧光素酶活性升高程度明显增大，其中GATA2的作用效果最突出，差异显著（P<0.05）。为了研究GATA1/2/4对ADTRP基因表达的影响，我们分别在Hela细胞中干扰GATA2、过表达GATA1/2/4，通过荧光实时定量PCR和蛋白印迹实验，结果表明ADTRP mRNA转录水平和蛋白表达水平都随着GATA2的敲低而显著下调，随着GATA1/2/4的过表达而显著上调，且GATA2引起的上调程度最大。这些结果显示，rs6903956变异改变了GATA2及其它GATA转录因子对ADTRP基因的调控，降低ADTRP基因的转录与表达水平，增加冠心病风险。 综上所述，本研究通过对冠心病相关基因组变异rs6903956功能与分子研究，解析了其影响ADTRP基因表达的分子机制。SNP rs6903956作为首次发现的中国汉族人群冠心病易感位点，通过影响GATA1/2/4转录因子的有效结合位点，对ADTRP基因进行调控，进而影响冠心病的发病风险。这些结果揭示了rs6903956影响冠心病易感基因ADTRP的表达及冠心病发生的分子机制，进一步的研究将为冠心病的预防与治疗提供新的理论基础。