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研究背景系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus, SLE)是一种典型的自身免疫性疾病,其以多种自身抗体的产生和免疫复合物(immune complexes,ICs)的形成为特点。自身抗体和免疫复合物的沉积可引起多脏器的炎症和损伤,最终引发疾病的产生。SLE广泛分布于世界各地,全球SLE患病率约为17/10万～48/10万,我国SLE患病率介于40/10万～70/10万之间,略高于西方国家。SLE的临床表现多样,可表现为肾小球肾炎、皮炎、血栓形成、血管炎、癫痫发作、关节炎等,是一种十分复杂的疾病,又被称为多因子疾病(multifactorial disease)。目前,针对SLE的病因和发病机制有很多学说,如自身免疫学说、遗传学说、遗传和环境交互学说等,但仍未能阐明SLE发生的确切原因,多数学者认为遗传因素是SLE发病的重要因素。近年来,国内外对SLE的遗传因素做出大量研究,并且通过连锁分析确定了多个易感区域与SLE有关。信号转导和转录激活因子(signal transducers and activators of transcription, STAT)家族是近年来发现的一类转录因子,STAT4是T细胞、NK细胞、树突状细胞和巨噬细胞等免疫调控细胞内IL-12/STAT4/IFN-γ信号传导途径的关键组成元件,是IL-12诱导免疫调控细胞产生IFN-γ的关键调控因子。最近,研究发现在欧洲、南美、韩国及日本等人群中STAT4基因多态性与系统性红斑狼疮及风湿性关节炎有关。目前已知多个SNP位点及单倍型与SLE遗传易感性相关。目的本研究的目的旨在通过较大规模的系统性红斑狼疮家系遗传流行病学调查,借助人类基因组计划的研究成果,明确中国汉族人群易感区域易感基因(信号转导和转录激活因子基因)的单核苷酸多态性(Single nucleotide polymorphism,SNP)及单倍型与SLE的遗传关联性,构建中国汉族人群改易感基因中的与SLE有关联意义的单核苷酸多态性和单倍型,并初步探讨该基因和环境的交互作用。方法本研究通过本课题组以前建立的SLE网络(安徽省立医院风湿科、安徽医科大学第一附属医院风湿科),以问卷调查的方式,共收集来自100个家庭(其中包括87个核心家系)的一般流行病学资料和DNA血样,用EPI DATA 3.0软件建立数据库,数据经检错、整理后分别应用社会统计软件包(SPSS 10.01)和生物统计分析软件(Family Base-Association Test,FBAT v1.7.3)进行适当的统计分析。应用条件Logistic回归方法分析SLE可能存在的基因和环境交互作用。结果332个调查对象分别来自100个家庭,其中核心家系87个。87个核心家系中父母均在的有58个,占整个核心家系的66.7%;20个家系只有一方父母健在,占整个核心家系的23.0%;父母均不在的9家,占整个核心家系的10.3%。调查的家系人群平均年龄为44.20±15.50岁(其中最小的为13岁,最大的为86岁)。分析结果显示,我们所选择的STAT4基因的4个SNP(rs10181656,rs11889341,rs7574865和rs8179673)在中国汉族人群中均存在多态性,通过家系关联性分析结果显示:在87个SLE患者中rs10181656位点的CC,CG和GG基因型频率分别为48.7%,9.8%和41.5%,C和G等位基因的频率分别为53.6%和46.4%;rs11889341位点的CC,CT和TT基因型频率分别为4.7%,94.9%和0.3%,C和T等位基因的频率分别为52.2%和47.8%;rs7574865位点的GG,GT和TT基因型频率分别为53.1%,21.3%和25.6%,G和T等位基因的频率分别为63.7%和36.3%;rs8179673位点的CC,CT和TT基因型频率分别为18.3%,21.8%和59.9%,C和T等位基因的频率分别为29.2%和70.8%。单位点家系关联性分析结果显示:4个SNP在显性模型中均显示与系统性红斑狼疮的遗传易感性有关(rs10181656, Z=3.521,P=0.00043;rs11889341,Z=2.110,P=0.034899;rs7574865,Z=3.120,P=0.001811;rs8179673,Z=3.821,P=0.000133)。而且通过单倍型构建,在中国汉族人群中rs10181656,rs11889341,rs7574865和rs8179673主要存在以下四种单倍型结构:CTGT(占23.8%),GCTC(占22.4%),CCGT(占21.7%)和GTTC(占15.6%),同时GTTC(15.6%)单倍型与其他单倍型比较优势传递给患病子女或者患病同胞(在附加遗传模型中,Z=3.114,P=0.001844;在显性遗传模型中,Z=3.375,P=0.000737)。对可能存在的环境因素的研究,我们采用家系内对照设计的方法来选择病例和对照。共配对58对病例和正常同胞对资料进行条件logistic回归分析,结果显示:男性和女性相比,女性更容易患病[OR=38.294 (3.333-440.007)];有过敏史与没有过敏史相比,有过敏史者患病风险增加[OR=12.393 (2.958-51.928)];好食刺激性食物比不好食者患病风险降低[OR=0.129 (0.030-0.557)];rs11889341的CC基因型[OR=6.177 (1.486-25.684)],提示性别、有无过敏史、好食刺激性食物和rs11889341等因素可能是SLE发病的影响因素。把过敏史和好食刺激性食物分别与rs11889341的交互作用组合进行分析,得出rs11889341可能与过敏史之间存在正向交互作用。结论综上所述,我们认为在中国汉族人群中信号转导和转录激活因子4基因(位于2q32区域)可能与系统性红斑狼疮的遗传易感性有关;同时还受到环境因素的作用,同时存在可能的基因和环境的交互作用;另外,获得了一个有意义的单倍型(四个SNP所构建)。至于不同亚型的SLE在该区域的易感性是否有差别将有待于进一步的扩大样本量来研究和证实。