吉非替尼和埃克替尼是目前应用于临床的两种表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂,主要用于非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗。它们都能有效提高NSCLC患者的综合生存率,并且两者的无进展生存期(Progression-Free-Survival, PFS)没有明显的差异,总生存时间(Overall Survival)也相似。与此同时,这两种分子靶向药物都有不同程度的副作用,尤以胃肠道副作用最为显著。胃肠道副作用所导致的腹泻常常会妨碍化疗的进展,甚至威胁患者的生命。虽然这两种分子靶向药物的抗肿瘤的分子机制已十分明确,但是产生胃肠副作用的机制尚不清楚,因此阐明其机制对于肿瘤的治疗和患者的生存质量的提高都具有十分重要的意义。第一章,我们对化疗药物的副作用及内质网应激在各疾病中的作用进行了综述。内质网应激参与了多种疾病的发生和发展,也可能介导了化疗药物副作用的产生,以此为干预靶点来缓解或治疗化疗导致的腹泻是可行的。第二章,我们通过比较分析吉非替尼(250 mg每天一次)和埃克替尼(125 mg TID)治疗非小细胞肺癌患者的临床数据,发现埃克替尼引起的腹泻患者比例明显小于吉非替尼组。由此现象出发,我们以肠上皮细胞IEC-6为研究对象,并在Caco-2细胞中得到了验证。我们发现吉非替尼相对于埃克替尼诱导了更多的肠上皮细胞IEC-6细胞的凋亡,吉非替尼剂量依赖性的增加了凋亡相关蛋白cleaved PARP和cleaved Caspase-3的表达。同时,吉非替尼抑制了周期相关蛋白cyclin D1,增加了p27的表达,将更多的细胞阻滞在G0/G1期,而埃克替尼的这些作用相对微弱。另外,吉非替尼比埃克替尼更强的抑制了肠上皮细胞粘附因子的表达并上调了胞内炎症因子的水平。最后发现吉非替尼能够剂量依赖性的提高内质网应激通路相关蛋白的表达,增强了肠上皮细胞内质网应激水平,从而诱导了肠上皮细胞的凋亡,但是埃克替尼引起的上述改变相对微弱。第三章,我们考察了盐酸小檗碱对吉非替尼诱导的小鼠腹泻模型的改善作用。实验结果表明盐酸小檗碱能够明显的改善吉非替尼导致的小鼠体重增长缓慢、腹泻及结肠病理评分的增高。体外实验表明盐酸小檗碱能够在体外抑制吉非替尼引起的IEC-6细胞的凋亡,能够减轻细胞内炎症因子的表达,内质网应激通路中相关蛋白mRNA及蛋白水平的表达。综上所述,本论文发现吉非替尼可通过增强肠上皮细胞内质网应激水平诱导了细胞的凋亡,导致了肠上皮细胞的损伤,而埃克替尼的这种作用相对较弱,所以吉非替尼比埃克替尼在临床上引起了更多腹泻副作用的发生。盐酸小檗碱能够抵抗这种由于内质网应激水平升高引起的凋亡,从而有效的缓解吉非替尼所引起的小鼠腹泻,为临床上防治分子靶向药物引起的腹泻提供了一种新策略。