目的 缺血性心脏病是世界上发病率及死亡率最高的疾病。当药物不足以达到治疗目的时,通常需要进行经皮冠状动脉内支架术或冠状动脉搭桥术来进行血管重建。然而,仍然有一部分患者无法进行介入性血管重建术,这些患者通常患有弥漫性冠状动脉病变、缺乏适当的血管进行搭桥术、远端冠状动脉狭小、合并其他严重的系统性疾病或一些血管重建术后发生再狭窄的患者。由于心肌梗塞面积与侧支循环流量成负相关,治疗性血管形成的疗法通过改善缺血心肌的血供而改善患者的临床症状成为很有希望的新的治疗缺血性心脏病的方法。 目前VEGF及FGF家族的生长因子在治疗性血管形成中的作用得到了广泛的研究。结果表明它们能明显促进新生血管的形成,但新生的血管常伴有水肿、炎症和自发性出血性溃疡,将VEGF与其他促进血管形成的因子联合应用能减少新生血管的缺陷。于是人们将目光转向能调节多种促进血管形成因子表达的转录因子,即缺氧诱发因子-1(HIF-1)。研究表明,HIF-1诱导产生的新生血管在结构与形态上与正常血管相似,功能正常。而且,在缺氧情况下,HIF-1的表达增加,通过促进一系列目的基因的表达调节缺氧组织氧的需求与供应之间的平衡,促进缺氧细胞的成活。可见,提高HIF-1的表达及活性对于缺血性疾病的治疗有着很大的应用前景。 HIF-1是由HIF-1仅和HIF-1β两个亚单位组成的杂合性二聚体。细胞内氧浓度的变化调节HIF-1α蛋白表达及活性两个方面。在正常氧情况下,HIF-1α很快被降解,其半衰期只有五分钟左右。这一过程是由Von-Hippel lindou(VHL)肿瘤抑制基因编码的VHL蛋白介导的。在氧气、2-氧戊二酸及亚铁离子存在的情况下,脯氨酸羟化酶羟化HIF-1α的脯氨酸残基564及402。这两个羟化的脯氨酸残基及其周围的氨基酸构成了被VHL蛋白识别并与之结合的区域。VHL蛋白是VHL E3泛喹汀连接酶复合物的一部分,具有识别底物的作用,它与HIF-1α识别并结合之后,介导了HIF-1α的泛喹汀化及其在蛋白酶体中的降解。另一方面,VHL与