糖尿病(diabetes mellitus, DM)是由于胰岛素分泌缺陷或其生物作用受损引起的以高血糖为特征的代谢性疾病。随着世界人口的老龄化,糖尿病已经成为一种常见病、多发病,由糖尿病并发症引起的死亡人数在发达国家已是继心脑血管疾病、癌症之后的第3位,糖尿病的发病机制与药物防治引起了世界各国的高度重视。Ⅱ型糖尿病的主要病因是胰岛素抵抗(即对胰岛素不敏感)和胰岛β细胞功能缺陷(即机体胰岛素分泌不足)的协同作用,常用的治疗药物有：磺脲类药物、双胍类降糖药、α葡萄糖苷酶抑制剂、胰岛素增敏剂和格列奈类胰岛素促分泌剂等。格列美脲是第三代磺酰脲类降糖药,用于治疗节制饮食和从事运动而未能控制的Ⅱ型糖尿病,该药具有高效、长效、用药量少、低血糖不良反应较少发生等优点。但其溶解度差,生物利用度低。本文创新性提出了格列美脲固体分散体片,通过口服给药达到提高片剂溶出度和生物利用度的目的。固体分散技术作为能够提高难溶性药物溶解度的方法已被广泛研究,这种技术是将药物与亲水性载体通过加热熔化或溶解于共溶剂中,通过冷却或蒸去溶剂等方式而得到药物和载体的固体分散物。在固体分散物中药物以微晶状态或分子状态或低共熔混合物等形式分散在载体中,主要用于增加难溶性药物的溶出速率、提高其生物利用度,也用于减少药物不良反应,提高病人的顺应性和用药水平。本课题以格列美脲为模型药物,以聚维酮(PVP k30)为载体材料,采用喷雾干燥法制备了格列美脲固体分散体,提高格列美脲分散片的溶出度；采用联用高效崩解剂、内加和外加工艺改善本片剂的分散均匀性；连续中试放大生产三批,确认处方组成的可行性和制备工艺的稳定性；对中试产品进行了质量研究,采用FDA推荐的相似因子五比较法对本品及同类原研上市制剂——亚莫利在水、pHl.2盐酸溶液、pH6.8磷酸盐缓冲液、pH7.8磷酸盐缓冲液四种溶出介质中的体外溶出曲线的质量一致性进行评价。研究内容主要包括：格列美脲固体分散体制备工艺和质量研究、格列美脲分散片处方工艺和质量研究。1.格列美脲固体分散体制备工艺和质量研究以PVP k30为载体材料,二氯甲烷、无水乙醇分别为药物和载体材料的溶剂,采用喷雾干燥法制备格列美脲固体分散体,正交试验确定格列美脲固体分散体的最佳处方组成和制备工艺；采用扫描电镜(SEM)、差式扫描量热法(DSC)、X射线衍射法、红外光谱测定法(FTIR)对格列美脲、PVP k30、物理混合物及格列美脲固体分散体进行物相鉴别；采用毛细管柱气相色谱法测定格列美脲固体分散体中二氯甲烷残留量。结果表明,载体选用PVPk30、药物与载体比例1：4、进液速度为10ml/min、进风温度65℃,喷雾干燥法制备的白色或类白色固体即为格列美脲固体分散体。综合SEM、DSC、XRD及FTIR分析结果可知,在格列美脲固体分散体中,格列美脲的外观形态发生了明显的变化,未见其晶体存在,而是以非晶形态均匀分散于PVP k30载体材料中,且格列美脲中的-C=O与-NH或PVP中的-OH可能以氢键结合形式形成了复合物,制成了较理想的固体分散体。采用石英毛细管柱(DB-624,30m×0.25mm),以6%氰丙基苯-94%二甲基硅氧烷为固定液,氢火焰离子化检测器(FID),检测器温度250℃,进样口温度200℃；柱温180℃,氮气为载气,流速4ml/min,测定三批样品,其二氯甲烷残留量均小于0.005%,远远小于中国药典2010年版规定的二氯甲烷残留不得过0.06%的规定。对三批固定分散体进行了体外溶出度的测定,溶出度有了大幅提高,固体分散体增溶效果明显。2.格列美脲固体分散体片剂制备工艺和质量研究根据处方前期设计、单因素影响试验结果,采用正交试验法确定了分散片的处方和生产工艺,即以微晶纤维素、预胶化淀粉为稀释剂,交聚维酮(PVPP)、羧甲基淀粉钠(CMC-Na)为崩解剂,PVPk30为黏合剂、水为润湿剂,硬脂酸镁为润滑剂的生产处方；稀释剂与固体分散体等量递增的混合工艺,保证规格仅有1mg本品的均匀性,采用崩解剂联用技术,内加PVPP、外加CMC-Na高效崩解剂的工艺保证了本品的分散均均性。采用优选的处方和工艺制备了格列美脲分散片,经小试、中试、生产放大,9批样品均达到质量要求,处方工艺稳定,生产适用性良好。利用中试生产的三批样品进行了质量研究。首先,参照美国药典、进口普通片标准及日本橙皮书,建立了不以有机溶剂—0.02%三羟基甲基氨基甲烷溶液而是以pH7.8磷酸盐缓冲液为溶出介质、不采用小杯而采用大杯的溶出度测定方法,并进行了方法学验证；采用f2因子法与原研亚莫利片在水、pH1.2盐酸溶液、pH6.8磷酸盐缓冲液及pH7.8磷酸盐缓冲液4种不同介质的溶出曲线进行了比较,结果表明,自制片与原研亚莫利片溶出曲线相似。对9批样品进行了检测,其结果均符合规定,且批内、批间差异性较小。其次,建立分散片中有关物质的HPLC测定方法,经方法学验证,专属性强、灵敏度高、重复性良好,结果准确可靠。同时还建立了HPLC法测定分散片中的格列美脲含量,经方法学验证,该方法回收率良好、重复性良好,结果准确可靠,并在含量测定方法的基础上建立了含量均匀度测定方法。对中试及商业化放大生产共6批产品分别进行了含量均匀度的检测,结果表明,均符合中国药典规定的要求,证实本品制备工艺稳定,产品均匀。最后,对连续生产的三批中试产品,采用拟上市包装(即铝塑泡罩+铝箔袋+纸盒的包装),进行了6个月加速试验和9个月的长期稳定性试验,结果表明,其外观、分散均匀性、溶出度、有关物质及含量均无显著变化,均符合规定。现有数据说明我们采用的工艺、包材等能保证该产品具备缓解固体分散体老化的能力,可以保障其在一定时间内的相对稳定性。结论：采用固体分散体技术,显著提高了本品的溶出度；采用等量递增工艺保证了含量均匀性；采用联用高效崩解剂、内加及外加工艺改善了分散均匀性；小试、中试及商业化放大生产共9个批次的产品均符合规定,处方及制备工艺稳定,重现性好；6个月的加速试验及9个月的长期试验初步证实本品质量在24个月贮存期间的质量稳定性,达到了本课题预先设计研究的目标。