紫杉醇(Paclitaxel，Taxol)是从红豆杉的树干和树皮中提取得到的天然产物，是一种具有独特结构和作用机制的抗肿瘤药物，该药可促进微管双聚体装配成微管，从而阻碍细胞分裂抑制肿瘤生长，临床应用表明，紫杉醇对乳腺癌、卵巢癌、肺癌等有效，对耐常规药物的常规肿瘤也取得了良好的疗效，尤其具有显著的抗人肝癌活性。但由于紫杉醇水溶性差，半衰期短，目前所使用的紫杉醇注射剂中含有助溶剂聚氧乙烯蓖麻油(CremophorEL)，具有很强的副作用；另外临床注射使用时，紫杉醇注射液还有(中性)粒细胞减少等剂量依赖性毒性、骨髓抑制、室性心律不齐等毒副作用，并可引起严重的过敏反应，因此使临床使用受到很大的限制。本研究以聚乳酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)为载体，研制一种肺靶向紫杉醇微球，通过控制粒径大小，使其静脉注射后，被肺毛细血管床机械性截留于肺部，提高肺部药物浓度，又利用PLGA在体内不断降解的特性，延长药物作用的时间，从而达到提高药物疗效并减少毒副作用的效果。 本文采用乳化一溶剂挥发法制备了紫杉醇的PLGA微球，在考察油/水体积比、搅拌速度、有机相PLGA浓度、外相乳化剂浓度、乳化时间、投药量等因素的基础上，确定主要影响因素为PLGA用量、Paclitaxel的投药量、乳化剂PVA浓度和乳化转速。采用4因素3水平的正交试验设计，进行处方和工艺的优化，以载药量、包封率和有效肺靶向粒径(5～15μm)百分数为优化指标。根据对正交试验的结果进行统计学分析，确定4个因素的较佳值。 以优化后的处方和工艺制得的紫杉醇微球外观形态、载药量、包封率、粒径大小及分布的考察表明，微球表面光滑，无明显的裂隙，微球真空干燥后呈蓬松的粉末状，载药量为19．7％，包封率为88．8％，有效肺靶向粒径(5～15μm)占80．8％，平均粒径为(9．65±1．295)gm，加溶剂复溶后重分散性良好；差示扫描热分析(DSC)表明紫杉醇可能以分子态(无定型)分布在微球的载体材料骨架中；体外释药试验表明，微球能持续释药半个月左右，体外释药符合Higuchi模式：稳定试验表明，微球在4℃，25℃分别放置1个月、2个月、3个月后药物含量及体外释放基本不发生变化；体外降解初步考察表明，5天后的微球边缘已开始降解，溶蚀，15天时微球基本上已不能观察到骨架结构。 本文采用高效液相色谱法测定大鼠血浆及小鼠各组织中紫杉醇的含量，采用DiamonsilC18柱(200mm×4．6mm，5gm)；流动相为0．1m01．L磷酸二氢钠.甲醇(45：55，V／V)；以地西泮为内标；流速：lmL．min-1；检测波长：227nm；灵敏度：0．01AUFS。乙醚提取处理血浆样品，回收率和精密度均符合要求。紫杉醇微球单剂量给药后大鼠体内的血浆药物浓度从第l天开始到第8天内维持稳定，基本无峰．谷现象，具有明显的长效缓释效果。通过考察紫杉醇微球小鼠尾静脉给药后药物在组织中的分布，表明药物在肺组织中浓度最高，而心、肝、肾中的浓度很低，说明本方法制备的紫杉醇微球肺靶向性很好，有利于提高药物的疗效和降低毒副作用。 体内抑瘤试验中，剂量为2mg／kg．d的紫杉醇微球与剂量为10mg／kg．d原药的抑瘤率和抗转移率相当，无显著性差异，分别为60．2％与56．2％、67．0％与62．8％；剂量为4mg／kg．d的紫杉醇微球的抑瘤率和抗转移率显著大于剂量为10mg／kg．d原药，分别为60．2％与79．3％、67．0％与71．2％。证明本试验制备的紫杉醇微球肺靶向作用良好，使肺部肿瘤部位药物浓度显著提高，从而降低了给药剂量且提高了抗肿瘤作用。