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齿状核红核苍白球丘脑底核萎缩（dentatorubral-pallidoluysian atrophy，DRPLA）是一种常染色体显性遗传的神经退行性疾病，临床表现有共济失调、震颤、肌肉痉挛、舞蹈症、痴呆等。DRPLA是由atrophin-1基因中编码谷氨酰胺的CAG重复序列的扩增所造成，包含多聚谷氨酰胺扩增的Atrophin-1突变蛋白导致齿状核、红核、苍白球以及丘脑底核等脑区的神经元损伤。 为了研究DRPLA的发病机理和治疗方法，我们建立了神经元特异性表达人类突变型Atrophin-1蛋白的转基因小鼠——Atro-118Q。行为学和病理学分析显示，Atro-118Q小鼠基本模拟了DRPLA患者的神经退行性病征，包括：共济失调、震颤等运动缺陷，神经元的核内包涵体以及神经元的胞体萎缩，说明Atro-118Q小鼠是一种较好的DRPLA小鼠模型。野生型Atrophin-1蛋白的高表达不能减弱Atro-118Q小鼠的神经退行性表型，说明多聚谷氨酰胺扩增的Atrophin-1蛋白所造成的表型可能并不是简单地由突变蛋白的显性负效应（dominant negative effect）所引起的。生化分析显示，在Atro-118Q小鼠的脑组织中，组蛋白乙酰化水平明显降低，提示基因转录的抑制可能与Atro-118Q小鼠的神经退行性表型有关。腹腔注射组蛋白脱乙酰基酶的抑制剂——丁酸钠，能够提高Atro-118Q小鼠脑组织中组蛋白的乙酰化水平，同时缓解了Atro-118Q小鼠的运动缺陷，延长了小鼠的寿命。这一结果为开展DRPLA的药物治疗提供了十分有意义的线索，同时也表明基因转录失调很可能是包括DRPLA在内的多种多聚谷氨酰胺疾病的重要病因之一。 DRPLA的致病基因atrophin-1在进化上具有较高的保守性，编码的蛋白质参与基因转录的调控。为了深入研究atrophin-1基因的功能，我们建立了atrophin-1基因剔除小鼠。atrophin-1-／-小鼠出现脑组织、眼睛等方面的异常表型，对该小鼠的研究将有助于揭示转录调节基因atrophin-1与器官发育以及DRPLA等多聚谷氨酰胺疾病的关系。