基于加权Cox回归的卵巢癌生存预后影响因素及生物学机制

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目的基于SEER数据库,研究卵巢癌患者的生存预后影响因素,明确肿瘤分期对于卵巢癌患者生存的意义,探讨早晚期卵巢癌患者生存预后影响因素的差异;基于TCGA数据库,探讨早晚期卵巢癌的差异表达基因及可能存在的生物学机制的不同,以期为卵巢癌的早期诊断及分子靶向治疗提供理论基础和研究方向。方法回顾性收集SEER数据库中2004-2016年卵巢癌患者的数据,采用t检验或χ2检验来比较早期与晚期卵巢癌患者的临床特征,采用kaplan-Meier法比较早期与晚期卵巢癌患者的总生存率,采用加权Cox回归模型研究全体卵巢癌患者、早期卵巢癌患者与晚期卵巢癌患者的生存预后影响因素。基于TCGA数据库中卵巢癌的mRNA表达数据,利用edgeR包分析早期与晚期卵巢癌的差异表达基因。采用DAVID 6.8数据库对差异表达基因进行基因本体(Gene ontology,GO)分析和京都基因与基因组百科全书(Kyoto encyclopedia of genes and genomes,KEGG)通路富集分析。利用STRING蛋白互作数据库对差异表达基因的蛋白相互作用关系进行分析,并选出与其他基因连接最多的前10个关键基因。结果1.多变量加权Cox回归结果显示,肿瘤分期是卵巢癌患者的生存预后影响因素(AHR:3.078,95%CI:2.926~3.238,P<0.001)。组织学分类(AHR:0.807,95%CI:0.736~0.885,P<0.001)、单双侧(4HR:1.239,95%CI:1.196~1.283,P<0.001)、肿瘤分级(中分化:AHR:1.595,95%CI:1.435~1.773,P<0.001;低分化/未分化:AHR:1.767,95%CI:1.610~1.938,P<0.001)、肿瘤切除术(AHR:0.351,95%CI:0.330~0.373,P<0.001)、淋巴结切除术(AHR:0.727,95%CI:0.704~0.751,P<0.001)和术前血清 CA125(AHR:1.437,95%CI:1.333~1.549,P<0.001)等是卵巢癌患者的生存预后影响因素。2.早期与晚期卵巢癌患者在年龄、单双侧、肿瘤分级、术前血清CA125等方面存在差异。早期卵巢癌患者的1、3、5年生存率分别为95.4%,88.2%,82.1%,晚期卵巢癌患者的1、3、5年生存率分别为79.5%,51.0%,32.9%。组织学分类是早期卵巢癌患者的生存预后影响因素(AHR:0.713,95%CI:0.606~0.839,P<0.001),不是晚期卵巢癌患者的生存预后影响因素(AHR:0.950,95%CI:0.984~1.055,P=0.339)。3.早期与晚期卵巢癌中发现309个上调的差异表达基因和248个下调的差异表达基因。GO分析结果显示,上调的差异表达基因显著富集在细胞外基质组织、胞外区和细胞外基质结构成分等与细胞外组成成分有关的GO功能上,下调的差异表达基因显著富集在胞外区和细胞外间隙等与细胞外组成成分有关的GO功能以及趋化性、趋化因子活性等与趋化作用有关的GO功能上。KEGG分析结果显示,上调的差异表达基因显著富集在蛋白质消化吸收等与能量代谢有关的信号通路上,下调的差异表达基因显著富集在细胞因子和细胞因子受体相互作用等信号通路。蛋白质互作网络中的前10个关键基因,分别为GNG11、FPR2、PMCH、PPBP、PF4、AGTR1、CXCL8、GAL、NPY和 PYY。结论早晚期卵巢癌在生存预后影响因素及生物学机制方面存在差异,这为卵巢癌的早期诊断及分子靶向治疗提供了理论基础和研究方向。
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