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孕激素是对妊娠发生和维持是必不可少的类固醇激素,同时也参与免疫调控,影响某些自身免疫性疾病的严重性。孕激素在妊娠相当的浓度下影响啮齿动物和人的免疫应答,通过孕激素受体发挥转录因子的作用。孕激素主要通过位于胞内的受体发挥免疫调节作用。孕激素很容易从胞膜扩散进去,一旦进入胞内,孕激素就和特异的受体结合,受体二聚化转入核内作为转录因子调节某些特定基因的表达,如结合到NF-κB和AP-1上,下调前炎性因子如TNF-α和IL-1β的表达,或者上调Th2细胞因子如IL-4和IL-10的表达。生理浓度下孕激素也能抑制LPS诱导的前炎性细胞因子TNF-α和IL-1β的产生。但是孕激素调控免疫应答的具体机制还不清楚。Toll样受体(Toll like receptors,TLRs)作为一种重要的模式识别受体,主要表达于巨噬细胞和树突状细胞表面。TLRs通过辨认识别生物体内保守的病原相关分子模式(Pathogen-associated molecule patterns,PAMPs),激活下游信号分子如MAPK和NF-κB,调节免疫细胞中前炎性细胞因子和共刺激分子的产量,最终启动天然免疫应答,构成机体免疫反应的第一道防线。本课题研究了孕激素对巨噬细胞中Toll样受体信号转导的调节及相关的作用机制。细胞因子传导抑制蛋白(Suppressor of cytokine signaling,SOCS)家族是一类由细胞产生并反馈性阻断细胞因子信号转导过程的负性调控因子,其中最早发现的是SOCS1,它可抑制IL-2、IL-3、IL-6、LIF等多种细胞因子的转导。SOCS1是JAK-STAT通路的反馈调控蛋白,可通过其SH2结构域与JAK(JAK1-3,TYK2)催化域的JH1区的酪氨酸残基高亲和力结合,抑制其激酶活性。SOCS1的表达可被多种细胞因子、生长因子、内源性免疫刺激物如LPS诱导。SOCS1还能在活化的巨噬细胞中通过TLR激活剂如LPS阻断TLR信号转导,对体内多种免疫反应的激活起调控作用。实验发现,孕激素通过调控TLR信号通路来抑制免疫系统对LPS和CpG ODN的应答。孕激素预处理可以显著抑制巨噬细胞中TLR4和TLR9介导的IL-6和NO的表达。另外,我们发现孕激素可以明显抑制LPS诱导的一氧化氮合成酶的表达,下调TLR4表达和NF-κB的活性。孕激素可以上调负反馈抑制因子SOCS1的表达。这些结果表明孕激素可能是通过抑制NF-κB活性,增强SOCS1的表达从而来抑制先天免疫应答,这为孕激素调控先天免疫应答提供了一个可能的解释。