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以G-四链体为抗癌药物作用靶点对化合物进行筛选和结构设计是目前科学家的关注点。随着对更多G-四链体结构与功能的解析,对高特异性、高选择性、高结合力、靶向特定构型的G-四链体配体提出了更高的要求。杯芳香类化合物以其柔性的构象,独特的空穴结构,可调控的空腔大小等特征可能成为G-四链体的高特异性配体。本论文主要研究了不同大小的杯芳烃与杂杯杂芳烃和不同构型G-四链体的相互作用及杂杯杂芳烃的手性调控和应用,获得的结果如下:
1.杯芳香类大环化合物对G-四链体的稳定作用取决于杯芳烃的结构单元与G-四链体的构型匹配效应:研究了不同结构单元,不同空腔的大小的杯芳烃类大环化合物对不同的G-四链体稳定性进行了表征。结果表明只有甲基氮杂[6]吡啶(MACP6)能够稳定H12,T12序列形成的分子间G-四链体。这是因为MACP6可以通过构型匹配效应识别并稳定分子间G-四链体,这与MACP6独特的分子空腔及柔性构象密切相关。
2.G-四链体环状结构(loop)及碱基性质对其与甲基氮杂[6]吡啶相互作用的影响:利用吸收光谱、CD光谱、一维核磁氢谱和分子模拟计算研究了MACP6与双链DNA、多种特定结构的DNA G-四链体之间的相互作用。结果表明,MACP6与G-四链体发生特异性结合时,可以被诱导产生手性信号。对比MACP6被诱导手性信号的差异,MACP6能够选择性识别双链DNA和不同构型的G-四链体,且MACP6更倾向与分子内平行结构的G-四链体结合。同时,MACP6也可以选择性识别H22混合构型与反平行构型两种不同构型的G四链体结构。对G-四链体loop区碱基突变研究进一步揭示了loop构型与构成loop碱基种类是影响MACP6的诱导手性信号的主要原因。该部分工作已经在《Journal of PhysicalChemistry B》上发表。
3.BCL-22345 DNA对甲基氮杂[6]吡啶的手性调控及其在C60衍生物的识别中的应用:在前面研究的基础上,以bcl-22345 DNA为模板,实现了通过简单调整溶液中钾离子浓度调控bcl-22345的二级结构来诱导MACP6产生不同的构型。我们进一步把不同构型的MACP6用于富勒烯衍生物(对羟甲基哌嗪C60富勒烯,C70丙二酸衍生物与C60富勒醇)的选择性识别。这个结果为手性杯芳烃类大环化合物的构建提供了新的思路与方法。该部分工作结果已经发表在《Journal of Physical Chemistry Letter》上。
4.BCL-2序列的碱基性质影响其对甲基氮杂[6]吡啶诱导手性的稳定性:由于bcl-22345结构易受温度和溶液中离子浓度影响,而MACP6的构型与其与bcl-22345的结合密切相关,因此单链bcl-22345与bcl-22345诱导得到的手性MACP6构型有可能不稳定。我们通过变温CD光谱表征了bcl-2不同突变序列诱导的MACP6的稳定性,实现了tirs-HCl溶液中bclG5T/C6T序列诱导的非常稳定的单一手性构型的MACP6。该结果为构建稳定手性的MACP6提供了证据。