论文部分内容阅读
背景与目的:脑血管病(Cerebral Vascular Disease,CVD)以其高发病率、高致残率、高死亡率成为严重威胁人类健康的一大类重要疾病。在我国死于脑血管病者多于心脏病及癌症,居三大死因首位。其中缺血性脑血管病(Ischemic Cerebral Vascular Disease,ICVD)占60%～80%。随着当今社会的老龄化,其发病率还在不断增高,如何有效的降低死亡率和致残率是治疗缺血性卒中的核心问题。ICVD的主要病理生理变化是局部脑组织缺血缺氧,由此引发一系列病理性代谢或信号转导过程,如自由基的过度形成及“瀑布式”自由基连锁反应、神经细胞内钙超载、兴奋性氨基酸的细胞毒作用和酸中毒、细胞凋亡等,从而导致神经细胞损伤。ICVD治疗的关键是及时恢复缺血部位供血,如何延长可进行有效干预的治疗时间窗,从而为恢复组织供血供氧争取宝贵时间是目前研究的热点和难点之一。细胞对缺氧或缺血适应的一个明显特征是缺氧诱导蛋白表达上调,例如具有保护大脑免受缺血损害能力的蛋白,如缺氧诱导因子-1(hypoxia-inducible transcription factor,HIF-1)、红细胞生成素(erythropoietin,EPO)、血管内皮细胞生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、血红素氧合酶1(heme oxygenase-1,HO-1),这些蛋白可能通过不同的机制发挥作用,但它们对缺氧的反应性最终取决于能够感知缺氧并诱发适当的细胞适应的氧合血红蛋白。脑红蛋白(Neuroglobin,Ngb)是近来发现的在脑中特异表达的新型携氧球蛋白。Sun Y等发现当培养的皮层神经元被去除氧时,脑红蛋白的表达上升,用反义寡核苷酸技术去除脑红蛋白的mRNA,发现这些细胞更容易受缺氧的影响。他们还以腺相关病毒(adeno-associated virus,AAV)为载体将Ngb cDNA转染入急性大脑中动脉闭塞大鼠脑神经元中,发现脑梗死面积较对照组减少了约50%,而利用反义寡核苷酸技术减少其Ngb表达时,脑梗死面积较对照组增加60%,进一步证实Ngb对脑的保护作用。而离体实验发现,氯化血红素(Hemin)可以诱导神经元Ngb表达,且呈时间和浓度依赖性。为此,我们制作了SD(Sprague-Dawlay)大鼠大脑中动脉闭塞(Middle Cerebral