近年来,药物联合的抗肿瘤方式成为解决单一化疗药的问题的有效途径。基于肿瘤的发病机制,采用抗血管生成和细胞增殖抑制双重作用的药物联合,将有利于肿瘤的治疗。游离药物的物理合用,无法保证以恒定、最佳的比例共同到达肿瘤组织,并在肿瘤部位起效,甚至有可能会造成毒性的蓄积。药物间通过自组装形成纳米体系,可在不借助高分子材料的情况下,降低辅料相关副作用,避免由于材料包载所导致的药物延缓释放。基于肿瘤还原性微环境刺激的还原响应性纳米递药系统具有增加药物在体循环中的稳定性,快速响应肿瘤细胞内还原性微环境,靶向释放药物提高抗肿瘤效果等优势。本论文基于肿瘤还原性微环境,设计出一种以还原敏感二硫键联结的四甲基吡嗪(发挥抑制血管生成作用)-紫杉醇(发挥抑制细胞增殖作用)两亲性结合物,并借助其两亲性结构,无需加入高分子材料的情况下,自组装形成具有还原敏感性的新型纳米胶束,以提高药物的抗肿瘤效应。本论文主要包括以下四个部分:首先,通过化学键合制备四甲基吡嗪(TMP)-紫杉醇(PTX)两亲性药物结合体TMP-SS-PTX,并对其结构进行表征,证明了TMP-SS-PTX的成功合成。其次,建立了TMP-SS-PTX的HPLC含量测定方法并进行方法学考察,然后通过自组装制备四甲基吡嗪-紫杉醇两亲性药物结合体新型纳米胶束TMP-SS-PTX/NPs。对有机溶剂种类、自组装介质对粒径和药物浓度的影响等进行考察,以确定最佳制备工艺。测定纳米胶束的载药量,并对纳米粒外观、粒径、Zeta电位、还原敏感性、体内外稳定性、临界胶束浓度、溶血性进行考察。结果表明:TMP-SS-PTX的含量测定方法稳定可靠,以DMSO为有机溶剂,以0.03%TPGS水溶液为自组装介质为最佳制备条件,TMP-SS-PTX的浓度达646.1μg/ml,粒径、PDI、Zeta电位分别为152.8±1.7 nm,0.203±0.05,-(23.3±2.8)m V,其还原敏感性得到证实,体内外稳定性良好,测得TMP-SS-PTX/NPs的CMC为1.35μg/ml,表明TMP-SS-PTX/NPs静脉中注射后稳定性较好;溶血性测试表明TMP-SS-PTX/NPs具有血液相容性,可用于静脉注射。再次,将TMP-SS-PTX/NPs应用于体外抗肿瘤研究中,MTT法细胞活性试验中,采用谷胱甘肽乙酯(GSH-OEt)对A2780细胞进行预处理后TMP-SS-PTX/NPs组的细胞存活率降低,表明其具有还原响应性,并表现出比TMP与PTX合用的更有效的抑瘤效果。通过进行A2780细胞凋亡分析和HUVEC细胞增殖、转移试验,证明TMP-SS-PTX/NPs通过促进凋亡和抑制血管生成双重作用实现抗肿瘤效应。最后,将TMP-SS-PTX/NPs应用于体内抗肿瘤研究中,TMP-SS-PTX/NPs表现出比TMP与PTX合用更强的抗肿瘤效果,并可一定程度上降低PTX的毒副作用。肿瘤组织的H&E染色切片和Tunel凋亡分析显示出TMP-SS-PTX/NPs的促凋亡作用,免疫组化分析显示比TMP与PTX合用组更低的CD31、VEGF表达,进一步验证了TMP-SS-PTX/NPs通过促进凋亡和抑制血管生成实现更强的抗肿瘤效应。综上所述,本论文所制备的肿瘤微环境还原敏感性四甲基吡嗪-紫杉醇自组装纳米胶束在进入体内后,在肿瘤还原性GSH高表达的微环境下,二硫键断裂,释放出四甲基吡嗪和紫杉醇,使二者分别发挥抑制血管生成和抑制肿瘤细胞增殖的双重作用,实现肿瘤靶向治疗,提高两药合用的抗肿瘤效果,并一定程度上降低了紫杉醇的毒副作用,为药物联合抗肿瘤应用提供了新思路。